《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）相关问题解读

  1.制定发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》的背景是什么？

  细胞治疗技术是目前国际医学前沿重点发展领域，它给一些人类疑难疾病的治疗提供了新的希望。近年来，细胞治疗领域不断取得新的研究成果，细胞治疗产品的研发与评价也日益受到国内外制药企业及各国政府部门的高度关注。针对当前细胞治疗产品研究迅猛发展和日趋激烈的态势，为更好地给相关科研机构和企业创造细胞产品研发环境并提供技术支持，我局于2015年起组织药品审评中心着手起草细胞治疗产品技术指导原则。经过广泛调研国外相关指南并充分征求业界意见，药品审评中心起草了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行），明确了该指导原则的范围和定位，提出了细胞治疗产品在药学研究、非临床研究和临床研究方面应遵循的一般原则和基本要求。本指导原则的发布，旨在进一步规范细胞治疗产品的研发，提高其安全性、有效性和质量可控性水平，从而推动和促进我国细胞治疗领域的健康发展。

  2.本指导原则的适用范围是什么？

  本指导原则主要适用于按照药品进行研发与注册申报的人体来源的活细胞产品。对于按照医疗技术或其他管理路径研发的细胞治疗技术/产品，应执行其他相应管理规定及技术要求。本指导原则不适用于其他部门已有明确管理规定和技术标准的细胞类制剂，包括输血用的血液成分，已有规定、未经体外处理的造血干细胞移植等；基于目前的相关认识和管理现状，本指导原则也不适用于生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。

  3.细胞培养过程中是否可以使用人血清？

  应尽量避免使用任何来源的血清，包括人血清，如必须使用，申请人应提供充分的研究资料，说明在细胞培养过程中使用人血清的必要性。同时，技术审评过程中也会结合产品临床应用的价值进行风险与获益的评估。在满足人血清使用必要性的前体下，申请人需提供所使用的人血清的选择依据、安全性研究资料以及申请人对人血清质量的控制策略等，细胞治疗产品中不得使用未经过安全性验证的血清。随着技术的发展与革新，鼓励申请人积极探索更加安全、成分更加明确的血清替代物用于后续的研究与生产。

  4.需要进行体外基因修饰/改造的细胞治疗产品，使用的基因修饰/改造物质材料的质量要求是什么？

  具体要求可参考基因治疗产品相关的技术指导原则和文件。申请人应对基因修饰/改造物质材料的质量、安全性和生产工艺的稳定性进行充分的研究与评估，建立相应的检测标准，并进行放行检验。申报资料中应提供基因修饰/改造物质材料的设计、操作过程、生产工艺和质量控制等相关研究资料。由于基因修饰/改造用物质可能会伴随生产过程成为细胞治疗终产品的物质组成，因此应符合药品的生产质量管理规范。

  5.细胞治疗产品生产过程控制中应重点关注什么？

  细胞治疗产品的生产过程应遵从《药品生产质量管理规范》的基本规范和相关原则。细胞治疗产品的每一个生产步骤均应该进行研究与验证，以保证工艺的合理性和稳定性。生产过程中应对全过程进行监控，并根据工艺特点设定重要工艺步骤的监控点，并加强监控。细胞治疗产品直接输入人体，无法耐受病毒、细菌等灭活或去除工艺的操作处置，过程中的控制十分重要。申请人应充分识别并控制过程中的污染风险，特别是交叉污染风险应结合具体情况和研发的进程，尽量达到封闭化、自动化的生产。另外，还要采取措施避免不同样品或批次间的混淆。申请人为责任主体，应自行评估并严格控制工艺过程的各种风险，使每一例患者的细胞产品的质量均达到标准控制要求。另外，提醒申请人关注细胞治疗产品生产规范的相关法律法规或技术指导文件要求的更新。

  6.细胞治疗产品质量放行检测项目如何设定？是否可以参考国外已经上市产品的放行检测项目和标准？

  细胞治疗产品的检测机制建议采用中间样品的质量检验和终产品放行检验相结合的方法。中间样品可以是生产过程中适宜和关键的控制节点，需要考虑预留检测完成需要的对接时间，方便取样留存，抽取样本量后不影响后续处理等限制因素。检定项目应当建立在产品质量研究以及对生产工艺和生产过程充分理解的基础之上，同时兼顾产品的特性和当下的科学认知与共识。随着研究的不断深入，工艺相关信息应逐渐获得累积,检验方法应逐步完善，以适应各阶段的质量控制要求，建议确证性临床试验用样品的质量控制与商业化生产时的质控要求保持一致。
  产品放行检测的项目和标准可以参考已上市品种，但是考虑到不同产品的原材料情况、生产工艺情况、过程控制和检测方法及方法的操作控制等方面的差异，还需申请人结合自身产品的实际情况制订符合产品特点的控制项目和标准。对于不能通过生产过程有效控制，但对于发挥临床疗效和安全性控制必须的重要项目等，应在检测放行中进行质控。

  7.细胞治疗产品放行检测用方法是否可以采用新型的、快速的检测方法代替传统的检测方法？

  放行检验用方法应经过研究与验证，特别是对于建立的新方法应进行全面的验证，对于药典中收录的方法应进行适用性的验证。对于有效期短和样本量小的产品，在建立快速、微量的新型检测方法同时，研究者应对新型检验方法与传统检测方法进行比较和评估，在没有完成充分的方法学验证和对比研究的情况下，不能简单替代。可在临床试验期间，对产品放行检验时采用两种检验方法进行相互验证。待积累足够多的方法学验证与对比分析数据后，再考虑替换。

  8.细胞治疗产品的非临床研究评价的总体策略是什么？

  由于细胞治疗类产品技术发展迅速，产品具有复杂的生物学特性和临床适应症，所以本原则主要是基于目前的认知以及药物非临床研究评价的通用原则，提出细胞治疗产品非临床研究评价的一般性技术规范，涵盖了细胞治疗产品的非临床研究中可能涉及的研究项目；需研究者充分考虑产品特征、拟定临床适应症以及已获得安全性有效性数据，具体问题具体分析，采用科学合理的评价方式确定是否进行、何时进行某项试验，参考药理毒理评价的一般性科学性原则，提供研究数据支持拟定的临床方案。
  在细胞治疗产品的整个研发阶段，建议通过沟通交流等形式以讨论非临床研究的时机和设计符合产品的无缝研发需求。

  9.细胞治疗产品非临床研究如何遵循GLP规范性？

  根据相关法规的要求，药物非临床安全性试验需要在经过国家认证的GLP机构进行。但细胞治疗产品的非临床研究中，可能存在动物伦理或技术性问题，如从采用疾病模型的药效学研究中获得毒性数据，或者毒理学试验中整合的某些终点，如细胞分布、存活、特殊的免疫学终点等不能在GLP试验机构中完成等情况，虽然未对药效学研究进行GLP规范性要求，但如果其中计划有安全性终点评价，建议这部分研究指标遵从GLP规范。并对于在非GLP状况下开展的研究或检测，应予说明并评估非GLP条件对试验结果可靠性、完整性及对细胞治疗产品总体安全性评价的影响。

  10.细胞治疗产品如何进行动物种属选择？

  细胞治疗产品进行非临床研究时，并非首选非人灵长类动物，也并非必须选择啮齿类与非啮齿类的非临床研究，所选择的动物对产品的生物反应与预期人体反应接近或相似。在进行正式非临床研究前，建议通过体外研究（如功能分析、免疫表型分型、形态学评价）和体内预试验，以确定所选动物种属与产品具有生物学相关性。
  考虑到细胞治疗产品的特性，也可考虑采用疾病动物模型进行非临床研究，同时考察相关的安全性终点，以评价产品的潜在毒性。
  如果存在相关动物选择的限制，可考虑使用动物源替代品进行非临床研究，尤其是对于全新靶点的细胞治疗产品，在药效学概念验证过程中采用替代产品进行药效研究具有重要意义。鼓励探索相关模型研究。

  11.细胞治疗产品的致瘤性/致癌性研究的主要考虑是什么？

  非临床研究部分，考虑到细胞治疗产品中具体细胞种类的不同、各细胞群/亚群分型的分化状态、生产过程对细胞的影响、基因修饰细胞中转导基因的表达（如各种生长因子）、细胞治疗产品诱导或增强宿主体内形成肿瘤的潜能、目标人群等因素，需要评价细胞治疗产品引起宿主细胞或细胞治疗产品本身发生肿瘤的风险。传统的致癌性试验可能不适应于细胞治疗产品，但目前对致瘤性评价的动物模型及其预测价值尚未达成科学共识。在本指导原则中采用致瘤性/致癌性描述此项研究，以与其他非细胞产品安全性试验项目名称保持一致。

  12.如何利用已有人体试验数据？

  非临床研究评价的目的是为了评估并管控拟定临床方案的风险以保障受试者安全，如果已有的人体数据在经过科学地评估后，可以提示细胞治疗产品的有效性与安全性，可以保证临床受试者安全性，则非临床研究可以本着具体品种具体分析的原则免除不必要的动物试验。
对于细胞治疗产品需要非临床与临床研究并重、采用研究全过程的风险管理措施。临床试验中建议根据已有的非临床数据、人体数据或结合同类产品的相关信息制定风险控制措施。

  13.能否接受非注册临床试验数据？

  为更好满足我国公众用药需求，推进临床急需新药在我国尽早上市，根据《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》等相关规定结合细胞治疗产品注册监管实际情况，基于科学评价、减少重复研究、有利于患者的原则可以不同程度接受非注册临床试验数据，用于支持药品在中国的注册上市以及上市后安全有效性信息的更新。非注册临床试验数据的可接受程度取决于临床试验用样品与申报注册产品的一致性以及临床研究数据的产生过程，数据的真实性、完整性、准确性和可溯源性，以及国家食品药品监督管理总局对临床试验的核查结果等情况综合科学评价。

  14.细胞治疗产品如何进行临床研究分期设计？

  由于细胞治疗产品的特殊性，传统的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究分期设计不能完全适用于细胞治疗产品开展临床研究。申请人可根据拟申请产品的具体特性自行拟定临床研究分期和研究设计，一般按研究进度可分为早期临床试验阶段和确证性临床试验阶段两部分。早期临床试验阶段的研究内容原则上应包括初步的安全性评价、药代动力学研究、初步的药效学研究和剂量探索研究。建议在早期临床试验阶段尽可能获得较为充分的研究证据以支持后续确证性临床试验，必要时鼓励与药品审评机构沟通交流，以确保确证性临床试验方案设计的合理性，有利于研究结果的研判和拟申报产品的注册上市。

  15.对于细胞治疗产品临床试验中受试者的选择有哪些特殊考虑？

  由于细胞治疗产品的风险不确定性和给药方式复杂性，早期临床试验应充分考虑患者疾病的严重程度和疾病的不同阶段以及现有治疗手段，选择不能从现有治疗手段中获益的受试者，并减少受试者可能承担的风险。

  16.临床药效学评价的必要性和评价指标的选择有哪些特殊考虑？

  细胞治疗产品的复杂性和特殊性常使该类产品在非临床研究和临床研究之间存在较大的种群和个体差异，非临床研究阶段甚至可能没有合适的体内外疾病模型进行药效学评价，因此在早期临床试验阶段初步评估产品有效性是十分必要的。评价指标的选择应根据细胞治疗产品的特点和作用机制，选择经过验证的、可能提示潜在有效性的短期效应或长期结局，有利于后续确证性研究的开展甚至简化。

  17.药代动力学研究是否是必须的？研究设计应注意什么？

  指导原则中已经明确传统的药代动力学研究方法并不适合人的细胞治疗产品的药代动力学研究，因此对于现阶段无法开展药代动力学研究的细胞治疗产品不是必须的。但对于作用机制未知的细胞治疗产品，明确其在人体内的过程对于了解掌握细胞治疗产品的有效性和安全性具有潜在的重要意义，因此在现有技术条件下，应尽可能开展细胞治疗产品体内过程研究，包括细胞的活力、增殖与分化能力、体内的分布/迁移和相关的生物学功能。

  18.剂量探索研究设计有哪些特殊考虑？

  不同于传统小分子药物，细胞治疗产品剂量-暴露-效应关系可能较复杂。因此对于细胞治疗产品的剂量探索研究设计具有其特殊性。在安全剂量范围内探索获得最佳的有效剂量范围是剂量探索研究的主要目的，是否需要确定最大耐受剂量应根据细胞治疗产品的具体情况而定。早期临床试验的初始剂量设置可参考既往临床使用经验，首次人体试验应采用单次给药方式。在保证受试者安全的基础上，尽量减少受试者在无效剂量中的暴露。给药剂量增幅的设定应该综合考虑临床前数据中与剂量变化有关的风险和活性以及现有的任何临床数据，可选择指导原则中提到的半对数递增方法也可自主选择设定。应设定足够的给药间隔和随访时间，以观察急性和亚急性不良事件。

  19.细胞治疗产品的安全性研究有哪些特殊考虑？

  由于现阶段大多数细胞治疗产品的作用机制尚不完全清晰，因此细胞治疗产品的安全性监测应贯穿于产品研发全过程。基于风险考虑，应在首例受试者安全性尽可能充分暴露后再逐例入组其他受试者。安全性监测的指标应根据产品特点、作用机制、研究人群、非临床研究结果和任何相关的临床经验进行选择，并着重对产品的特定预期安全性风险进行评估和监测。对于预期具有长期活性的产品，应对患者进行随访以确定治疗产品的长期有效性及充分暴露产品相关的安全性问题。随访持续时间应能提供初步的有效性证据和该产品的活性持续时间，并应考虑该产品是否引起迟发型安全性问题等因素。由于部分细胞治疗产品的高风险性，为了更好的保护受试者，建议选择具有相应的风险防控能力和经验的研究者和临床研究机构，并对参与临床试验的相关工作人员进行系统培训。