软膏类外用药物改变处方的一般考虑

                                    审评三部      吕东

摘要：最近皮肤科改变处方的补充申请较为多见，其中一类较有代表性的是软膏基质的改变。由于前期研究不足，时常会导致多次补充资料的现象出现。为了更好地提高研发和评价效率，本文对于此种基质改变的情况提出一些研究中应关注的方面。
关键词：软膏  处方  油脂性基质  水溶性基质

    为了有效地延长一个药品的生命周期，研发者常常结合临床反馈，对其处方工艺等不断进行改进，以提升产品质量，更好地满足临床应用的需要，因此各个适应症药物上市后的补充申请很常见。近一段时间来，皮肤适应症项目小组发现针对软膏剂基质的补充申请时常出现，例如申请人常因为患者在使用油脂性软膏时感觉比较油腻、不舒服，为此改变处方为水溶性基质。然而，由于申请人在提交相应资料时考虑不周全，通常仅对三批新基质产品参照原质量标准进行检验并获得合格结果后就认为基质的变更是合理的，缺少对于基质改变后是否会引起产品质量可控性、安全有效性方面变化的全面研究资料，以至评价受限，造成一次甚至多次补充资料的现象，增加了研发成本，降低了评价效率。本文通过对几个此类补充申请品种的审评，对其中可能涉及到的问题进行较为系统的分析，并提出一些可行的研究解决途径，希望提升对此类变更的整体认识。需要说明的是，本文所涉及的仅为局部用药局部起效制剂，而局部用药全身起效的制剂变更处方存在的影响因素更多，本文暂不涉及。
一、基质分析
    中国药典2000年版规定，软膏剂系指药物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂。常用基质分为油脂性、水溶性和乳剂型基质。用乳剂型基质制成的软膏剂亦称乳膏剂。而中国药典2005年版对此进一步进行了区分，将乳剂型基质（也称乳状液基质，包括水包油型和油包水型）软膏定义为乳膏剂，与软膏剂相区分；而软膏剂仅包括油脂性或水溶性基质软膏。由于两者仅为基质不同，故本文为便于讨论，将乳膏剂和软膏剂重新划分在一起作为广义上的软膏进行整体分析（实质包含剂型变更和处方变更），因此，本品讨论的基质为油脂性、水溶性和乳剂型基质三种。
    油脂性基质是指动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水性物质，常用的有凡士林、石蜡、液状石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸、羊毛脂等。此类基质涂于皮肤能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对表皮增厚、角化、皲裂有软化保护作用。
    水溶性基质是指由天然或合成的水溶性高分子物质所组成的基质，目前常见的为聚乙二醇系列，以其不同分子量配合而成。此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，较耐高温。但由于其较强的吸水性，用于皮肤有刺激感，且易导致皮肤干燥。
    乳剂型基质是指将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固体的基质，常分为水包油型和油包水型。水包油型乳化剂有钠皂、三乙醇胺皂类、脂肪醇硫酸（酯）钠类和聚山梨酯类；油包水型乳化剂有钙皂、羊毛脂、单甘油酯、脂肪醇类。乳剂型基质不阻止皮肤表面分泌物的分泌和水分蒸发，对皮肤的正常功能影响较小。该类基质特别是水包油型基质中药物的释放和透皮吸收较快。由于基质水分的存在，制剂易涂布，但也易失水。同时水包油型制剂不适于分泌物较多的皮肤病如湿疹等。
    由以上可以看出，三种基质各有其应用特性，显然不能在没有任何研究的前提下进行简单替换。在进行基质变更研究时，应结合如下关键点判断变更的可行性。
二、基质变更关注点
    1、基质变更与皮肤特性
    三种类型的基质互变是否合理，与皮肤两个方面的特性紧密相关。
    1.1 基质与皮肤表面特性
    无论何种基质，通常对其的要求是应均匀、细腻，具有适当的粘稠度，涂于皮肤上应无刺激性。因此，在进行基质变更的处方筛选时，必须要选取合适的考察指标：首先是熔点与熔程考察，判断半固体基质的热敏性，即基质是否能够遇热熔化而流动，同时在温度为体温以下时保持半固体状态；其次是粘度和流变性考察，通过调整处方获得合适粘度的新基质，确保软膏剂在皮肤上具有较好的涂展性和附着性，能在较长时间内紧贴、粘附或铺展在用药部位皮肤。第三是酸碱度考察，新的基质酸碱度通常应为中性，以避免酸碱度不适引起皮肤刺激。第四是动物的局部刺激性和过敏性考察。除酸碱度外，基质本身的成份还可能引起皮肤的红肿、疼痛或者过敏反应。因此，需要对拟选取的基质进行相应的动物试验，观察该基质是否具有一定的皮肤外用安全性。
    由此可见，在选取新基质时，需要对很多项目加以考察。而由于历史原因，目前多数上市的皮肤外用制剂标准较为简单，检查项不完善，无法形成系统的产品质量控制，因此简单按照已有标准进行检验后并不能判断出拟选取的基质与皮肤表面特性是否吻合，应结合皮肤表面特性选取合适指标进行新基质筛选。同时，筛选工作可结合原基质产品进行对比研究，判断两者是否有等同性。
    1.2 基质与皮肤结构特性
    皮肤分为表皮和真皮两部分，厚度一般在0.5-4毫米之间，毛发、汗腺和皮脂腺为皮肤附属器。药物通过皮肤的途径主要有三种，包括细胞间渗透、细胞内渗透以及皮肤附属器吸收，其中细胞间渗透为主要途径，通常极性药物分子经细胞间的水性区渗透，非极性药物分子经由疏水区渗透。在整个渗透过程中，表皮角质层是最主要的屏障。
    作为局部用药局部起效药物，根据其适应症不同，需要药物达到不同的深度而起效，例如治疗光化性角化病仅需药物进入表皮细胞，而痤疮治疗需要药物进入真皮中部的皮脂腺单位。这表明，药物需要在基质以及其他辅料的辅助下在表皮或者进入不同深度的表皮下组织产生治疗作用，换言之，部分产品的基质应起到一定的透皮吸收促进作用。我们都知道，除了公认的促透剂如氮酮外，通常作为软膏基质主要组成部分的多种有机溶剂、脂肪醇、表面活性剂、保湿剂等都属于透皮吸收促进剂范畴，且其促透性能与浓度有关，因此基质的组成成份直接影响药物的渗透作用。有文献显示，对于同一制剂的六种不同基质的处方，其对小鼠24h的透皮吸收率分别是水溶液72.2%，水溶性基质软膏II 42.9%，水包油型基质软膏35.7%，水溶性基质软膏I 15.6%，油包水型基质软膏4.4%，水溶性基质软膏III 0.73%。另有试验结果表明，可乐宁水包油型基质软膏的透皮吸收比水溶性基质软膏吸收好，水杨酸软膏中基质对水杨酸吸收的影响为水包油型基质＞油包水型基质＞凡士林＞聚乙二醇基质，黄芩苷软膏中不同基质的药物透皮释放度为乳剂型基质＞油脂性基质＞水溶性基质。
    由以上可以看出，对于提出基质变更的研发者，应根据研究判断原基质以及新基质是否有比较一致的透皮吸收促进作用。目前申请人常采用的测定药物吸收的方法主要为：①释放度检查法。目前有申请人在改变软膏基质时采用将软膏装入半透膜袋中，以中国药典溶出度测定法对新旧基质进行释放度对比研究的方法。另外也有文献提到以中国药典溶出度测定方法测定时可设计一些可增加释药面积的装置。但需要说明的是，这些方法存在的最大问题是释放介质与皮肤释药无相关性：目前常用的释放介质是水或者磷酸盐缓冲液等，药物在这些介质中的释放与其透皮释药程度无相关性，例如，某软膏为脂溶性基质，现申请改为水溶性基质，采用前述中国药典溶出度检查桨法，采用水为溶出介质，结果显示原脂溶性基质样品溶出为0，而新处方水溶性基质样品溶出较快，这样的结果显然对软膏基质改变可能造成的药物释放效果的改变以及临床应用方面可能的影响程度分析没有帮助。因此，常规的释放度检查法对基质改变的合理与否的参考性不大。②离体透皮试验。为了更好地结合皮肤特性，针对可能引起的药物经皮释放的变化程度以及对安全有效性可能产生的影响进行研究，目前有部分申请人采用了一些其他的体外试验来研究基质改变后药物透皮情况，例如采用人体或动物离体皮肤通过Franz扩散池进行新旧基质产品渗透量测定的方法。该方法比较接近皮肤外用制剂的临床应用情况，具有一定的代表性。但由于离体皮肤与活体皮肤的通透性不一致，且不能观察到药物在皮肤内部的渗透情况，因此其应用也有一定的局限性。③体内试验。目前国内尚不普及，一种可行的方法是三维荧光光谱技术。首先采用活体动物给药，然后取出皮肤样品，急速冷冻后用精密切片机逐层切割成薄片，通过皮肤切片的三维荧光扫描，了解不同基质药物在皮肤内部的渗透情况。这种方法所得结果对于评估基质变更是否合理有较高的价值。
    2、基质变更与产品特性
    除了要考虑基质变更与皮肤之间的关联性，新基质与主药以及包材的相容性如何也是需要重点考虑的内容。
    2.1 基质与主药
    2.1.1 基质与主药的相容性
    本部分内容与常规制剂中主药与辅料的相容性研究基本一致，主要考察有关物质检查和含量测定方面内容，本文不再赘述。但需要注意的是，在进行有关物质研究时，应参照杂质研究的有关指导原则进行，判断新基质是否会导致主要成份杂质种类和含量的变化，如无特殊原因应保持与原基质产品杂质状况的一致。同时进行有关物质和含量测定研究时，需注意所用方法是否可排除新基质对提取物研究的干扰和影响，测定方法的回收率要符合要求。
    2.1.2 基质对主药溶解度的影响
    由于油脂性、水溶性以及乳剂型基质各自的性质不同，同一药物在其中的溶解度必然不同。如某水难溶性药物原采用油脂性基质，则通常获得的是溶液型软膏，而一旦改为水溶性基质，则很有可能成为混悬型软膏。这样一来，如何判断在前者中以分子形式存在的药物和后者中以颗粒形式存在的药物是否能在皮肤表面有同样的渗透行为，从而确认新处方的安全有效性，必须要进行相应的临床前研究甚至临床研究来判定。如果结果不支持基质的改变，则应停止变更研究。
    2.2 基质与包材
    新基质与原有包材是否相容也是基质变更研究中需要关注的一个方面。如水溶性基质产品变更基质为油包水型基质时，油脂成份很可能造成外包装塑料瓶中的某些成份的浸出，从而对终产品的质量造成影响，因此需要在处方筛选时同时了解新基质与包材的相容性，必要时需更换包材并进行新包材产品的稳定性研究。
    3、基质变更与适应症
    前文已经提及，油脂性基质涂于皮肤能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对表皮增厚、角化、皲裂有软化保护作用，因此对于此类适应症较为合适，如治疗冻疮的冻疮膏，常见处方为主药加黄凡士林；水溶性基质能与渗出液混合且易洗除，具较强的吸水性，因此对于分泌物较多的适应症如湿疹等较为适宜；而乳剂型基质不阻止皮肤表面分泌物的分泌和水分蒸发，对皮肤的正常功能影响较小。因此目前此类基质的产品比较多，在痤疮、银屑病等多个适应症都很常见。研发者在改变基质之前，应对新基质用于目前产品的适应症是否合理进行初步分析。
三、基质变更小结
    为了使软膏产品能够更好地为患者服务，满足不断提升的临床需要，通过产品改进提升产品质量是研发者和评价者共同的责任。为了使变更对产品的质量可控性和安全有效性不产生负面的影响，研发者应首先对不同的软膏基质有比较深入的了解，在确定变更之前根据基质与皮肤、主要成份、包材、适应症之间的关系进行全面科学的设计，以确凿翔实的试验/文献数据为判定标准，使基质的变更更加合理有据。
    以上内容仅代表个人意见，欢迎有兴趣的业界同仁就此展开讨论。