对口腔黏膜给药途径的认识
临床组 王 涛
近年来，人们给予黏膜给药途径越来越多的关注，由于黏膜部位血液循环丰富，人体的所有黏膜系统，包括眼、鼻、肺、舌下、颊黏膜、直肠以及阴道等，几乎都已成了给药的选择途径。大多数黏膜给药途径由于依从性差而逐渐淡出，但口腔黏膜（舌下黏膜和颊黏膜）给药途径却由于具有较好的依从性而越来越受到重视。
一、口腔黏膜的解剖及生理特点[1]
口腔黏膜组织结构由浅至深分鳞状上皮细胞层、基底膜及结缔组织层。其动脉血供来源于颈外动脉，静脉回流至颈静脉，经上腔静脉进入体循环。口腔黏膜具有以下特征：1、血管网丰富；2、创伤后修复极快；3、基本没有Langerhans细胞， 正是由于Langerhans细胞缺如，口腔黏膜给药才具有良好的免疫耐受性基础。不同的口腔解剖区域黏膜结构不同：硬颚黏膜、龈黏膜上皮具有角化层，其主要功能为屏障作用；颊黏膜、舌下黏膜、口底黏膜及软颚黏膜缺乏角化层，由于该区域上皮细胞层中角化层的缺乏，对水具有较好的通透性，通透性从强到弱依次为颊黏膜、舌下黏膜、口底黏膜。药物透过口腔黏膜的方式有两种：穿过细胞和通过细胞间隙的方式。其主要机制为被动吸收，尽管有上皮细胞内吞现象，但这种作用不可能通过全层，也不可能通过主动转运。综上，从口腔黏膜的解剖及生理特点看，舌下黏膜与颊黏膜具备作为全身给药途径的条件。
二、口腔黏膜给药途径与口服给药途径的区别
口腔黏膜给药途径与口服给药途径有明显的区别。口腔黏膜总面积为100平方厘米，而小肠吸收面积为200平方米，口腔黏膜吸收面积仅为小肠吸收面积的万分之一。口腔黏膜给药途径的药代动力学不同于口服给药（具体见表1）。前者能避开肝脏首过效应、胃酸性环境以及消化酶破坏，但吸收差；后者虽然存在有肝脏首过效应、胃酸性环境以及消化酶，但吸收良好。
表1、口服给药与口腔黏膜给药途径
口服途径
口腔黏膜给药途径
药代动力学
药物吸收部位
主要是小肠
口腔黏膜
药物吸收面积
200m2
100cm2
药物吸收速度
慢
快
药物入体循环
经胃肠道—门脉系统—肝脏—下腔静脉—右心室
经上腔静脉—右心室
胃酸破坏
有
无
消化酶水解
有
极弱
肝脏首过效应
有
无
三、口腔黏膜给药途径的分类[2、3]
根据口腔黏膜解剖与生理特点，将口腔黏膜给药途径分为：颊黏膜途径（Buccal Route）、舌下黏膜途径（Sublingual Route）和局部给药（Local delivery）。其中颊黏膜途径和舌下黏膜途径为全身给药途径。
颊黏膜途径为药物放置在颊黏膜旁，药物溶解后经颊黏膜吸收进入体循环；舌下途径为药物放置在舌下，药物迅速溶解和吸收，通过舌下血管进入体循环；局部给药是指药物直接口腔给予，药物与受药部位直接暴露，例如：局部使用抗生素、抗真菌药物，局麻药物。口腔黏膜全身给药途径包括颊黏膜途径与舌下途径，由于两者解剖和生理的不同（具体见表2），对药物的吸收表现出不同的特性。但无论是颊黏膜途径或舌下黏膜途径，如果药物被直接吞下，可被胃酸破坏或被肝脏代谢，无法达到治疗水平。
表2、颊黏膜与舌下黏膜解剖与生理特性的比较
颊黏膜
舌下黏膜
上皮细胞
细胞层厚度
500~800μm
190μm
细胞层数
40~50
<40
角化层
无
无
通透性
差
强
吸收速度
慢
极快
生物利用度
低
高
药物释放装置
适宜
不适宜
四、口腔黏膜给药途径的优劣[1]
（一）口腔黏膜给药途径优势：
1、口腔黏膜给药途径基本为肠外途径，可避开肝脏的首过效应以及胃肠道的破坏与降解。
2、口腔黏膜给药途径简单易行。该途径有可能使剂量更为精确，起到小剂量大效应的作用；可以根据组织通透性情况进行局部调整；便于紧急清除。
3、 进入体内途径为单向，仅通过口腔黏膜（颊黏膜与舌下黏膜）吸收。
4、该领域研究进展迅速，已具备相应的可资利用的研究成果。如黏膜吸收促进剂、缓控释技术、以及防止黏液影响弥散的装置等。
5、口腔黏膜给药途径有良好的依从性。
6、与鼻腔黏膜途径相比，口腔黏膜途径不易于造成黏膜损害。
（二）口腔黏膜给药的不足：
1、由于受口腔可吸收黏膜的空间限制，药物释放系统不能体积过大。
2、不自主的唾液分泌以及吞咽影响口腔黏膜途径的效能。
3、药物的味觉刺激影响该途径的依从性。
4、不是所有的物质都能通过口腔黏膜，其吸收受脂溶性、PH值、分子量等的影响。
5、在一定条件下需要使用黏膜通透性增强剂。舌下黏膜通透性相对高，吸收迅速，对于很多药物有可以接受的生物利用度；而口腔黏膜与之相比通透性差，一般不能提供快速吸收和好的生物利用度，也即，在颊黏膜途径，很多药物需要黏膜吸收增强剂。
五、结语
口腔黏膜具有血管网丰富、创伤后修复极快、Langerhans细胞缺如等特点，而且，在口腔黏膜中，颊黏膜与舌下黏膜没有角化层，而其他解剖区域具有角化层，而缺乏角化层的上皮具有一定的通透性，所以颊黏膜与舌下黏膜具备作为全身给药途径的条件。口腔黏膜给药具有吸收迅速、避免胃肠道消化酶破坏以及绕过肝脏首过效应等优点，但是，由于口腔黏膜通透性差、面积小，而且受唾液持续灌洗、药物通透系数、不自主吞咽、药物味觉刺激、口腔不适等的影响，该途径的应用受到一定限制。该途径仅限于某些药物。常用的有硝酸甘油、某些类固醇性激素、镇痛药物、蛋白质或肽类药物等。
口腔黏膜给药的前提是：1、某些药物（如某些类固醇性激素），如不耐酸性环境、易被消化酶破坏或经过肝脏的首过效应代谢失活，需要肠外给药以避开上述环节时；2、期望药物能迅速吸收以达到治疗目的；3、药物在口腔黏膜有很好的通透性；4、药物无味觉刺激；5、制剂体积不宜过大。
颊黏膜给药与舌下黏膜给药的选择：1、舌下黏膜给药，适用于短期或单次用药，药物迅速吸收。如急性心绞痛的急救或癌性疼痛的缓解。如硝酸甘油舌下含化2分钟后，心绞痛即可缓解。2、颊下黏膜给药，适用于周期较长的用药，由于颊下黏膜有适宜的空间，适于放置药物装置，并有较好的耐受性和依从性。并且针对颊下黏膜吸收已有成形的缓释技术以及增强技术。
参考文献
1、Shojaei AH. Buccal Mucosa As A Route For Systemic Drug Delivery: A Review , J
Pharm Pharmaceut Sci , 1998 , (1):15-30.
2、Harris, D. and Robinson, J.R., Drug delivery via the mucous membranes of the oral cavity, J. Pharm. Sci., 81:1-10, 1992.
3、Soyani, A.P. and Chien, Y.W., Systemic delivery of peptides and proteins across absorptive mucosae, Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Systems, 13:85-184, 1996.
类别:审评二部
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