审评四部审评八室 王水强 审校
伦敦，2005年2月17日 索引：CPMP/EWP/2339/02
人用药品委员会（CHMP）
生效日期 2005年8月
目 录
1．概述
2．何时对肝功能损害病人进行药代动力学研究
3．试验设计
3.1 肝损害的分级
3.2 试验人群
3.3 药物的给予
3.4 样本收集和分析
3.5 群体药代动力学
3.6 生理药代动力学模型
3.7 药效学评估
4．数据分析
4.1 参数估算
4.2 数据呈现
4.3 结果评估以及提出推荐剂量
5．药品说明书事项
附件
本指南应作为2001/83/EC指导原则(Directive 2001/83/EC)的补充，同其它所有现行以及将要实行的欧盟和ICH指导原则和法规中的相关论述互为参考，特别是：
Ÿ 人体药代动力学研究（申请者需知，Vol.3C, 3CC3A, 1987）
Ÿ 药物相互作用的研究（CPMP/EWP/560/95）
Ÿ 分析方法的验证（ICH Q2A和Q2B）
Ÿ 临床试验报告的结构和内容（ICH E3）
Ÿ 药品临床试验管理规范（GCP）（ICH E6）
Ÿ 临床试验的一般考虑 （ICH E8）
本指南可在医疗产品开发过程中对申请者提供帮助。本指南只作为指导性文件，任何偏离本指南内容的情况，应在专家报告/临床综述中进行解释和讨论。
1．概述
药代动力学研究可用于确定特殊的患者亚群，在这些患者，出于有效性和/或安全性考虑而可能需要调整给药方案。由于肝脏是药物处置过程中非常重要的器官，因此肝功能损害病人是组成这一特殊群体的重要亚群。
肝功能随年龄增长而降低，但是，由于肝脏的代谢能力很强，这一衰退所致的药代动力学变化并没有达到临床相关的程度。然而，肝脏疾病却是已知的使药物的代谢动力学发生改变的最常见原因。肝功能可能通过不同的病理生理机制发生降低。世界范围内，乙肝或丙肝的慢性感染是导致慢性肝病的最常见原因，而在西方国家，慢性和过度的酒精摄入是造成肝脏疾病的主要原因之一。其它原因还包括不是很常见的疾病，例如原发性胆汁性肝硬变，原发性硬化性胆管炎和自身免疫性慢性活动性肝炎。慢性肝病对肝实质的进行性破坏最终会导致肝硬化和门脉高压。但是，即使已经出现肝硬化，由于肝细胞的再生能力，残留的肝脏代谢功能仍可继续很好的维持数年。与肝细胞衰竭和门脉高压相关的最重要的临床症状为腹水、食管静脉曲张和脑病。肝衰竭的血清学标志表现为低血清白蛋白和凝血酶原缺乏。血清胆红素以及其它肝脏评估指标不一定有明显变化，与肝脏疾病（胆汁淤积性或肝细胞性）有关。肝硬化本质上是不可逆的，但可延缓进展，例如酒精性肝硬化在戒酒后可减缓其进展。
通过不同机制，肝脏疾病可改变药物的药代动力学和药效学特性。其作用常依赖于肝脏损害的严重程度。由于肝脏血流（包括门－体循环和肝内循环）的分流、肝细胞功能损害、胆汁排泄受损以及蛋白结合降低，很难预测肝脏损害对药代动力学的影响。决定是否需要肝损害病人药代动力学数据和对这些数据进行分析解释的影响因素包括药物预期的使用情况，从其它健康个体获得的药代动力学特性以及PK/PD关系等。根据这些，可以明确需要关注的主要问题（副作用或缺乏疗效）。
同肾脏损害不同，目前没有显而易见的指标用来表示肝功能特性，以预计其对药物的消除能力。因此，对肝损害患者推荐的剂量可能不如其对肾损害患者那样准确。所以，对肝损害病人研究的主要目标之一可能是确认病人是否有危险。
本指南旨在为下述问题提出建议：
Ÿ 在何种情况下需要进行肝功能损害受试者的药代动力学研究
Ÿ 肝功能损害受试者的药代动力学试验的设计
Ÿ 数据表达、分析以及结果评估
Ÿ 将这些结果反映在SPC的用药方案、禁忌症、特别注意和使用警告，以及药代动力学特性的描述。
需要强调的是，由于肝脏疾病对药物药代动力学的影响非常复杂，以及缺少特异性的评估指标，本指南的目的是鼓励进行进一步的研究，而不是提供特异性的建议。对本领域仍需要更深入了解，而法规的要求必须随着科学的进展同时进行相应的调整。
2．何时对肝功能损害病人进行药代动力学研究
当出现以下情况时建议进行肝功能损害病人的药代动力学研究：
Ÿ 药物可能会用于肝功能损害病人，且
Ÿ 肝损害可能会显著改变药物和/或其活性代谢产物的药代动力学（特别是代谢和胆汁排泄），且
Ÿ 考虑到PK/PD关系，对于这样的病人可能需要进行剂量调整
若没有进行肝损害病人的研究，应说明理由。若药物预期不会用于肝损害病人，缺少资料可能是合理的。若药物可能会用于这些病人，申请者应就肝损害对药物代谢动力学（包括母体药物、活性和“非活性”代谢产物）的潜在影响进行讨论，并且SPC中应包括相关信息（参见第4部分）。缺少资料可能会导致药物使用受限（不仅是警告，也包括禁忌症）。
3．试验设计
在肝功能损害病人/受试者进行研究的主要目的是根据肝脏功能障碍的严重程度，确定病人所面临的危险性。根据药代动力学参数改变的程度，下一个主要目的是确定如何调整剂量可以降低治疗不足或过量的危险性。
在进行试验设计时，出发点应该是药物的正常药代动力学特性。从药物消除的特性考虑，申办者应考虑哪（些）种类型的肝脏情况可能会影响到药代动力学，而重点将具有相应的指标异常的受试者纳入到试验当中来。
3.1 肝损害的分级
有很多系统旨在对肝损害的严重程度进行分级。至今尚缺少在对药物消除的能力方面对肝功能进行评估的良好、适当的指标。
Child-Pugh分级
Child-Pugh分级是应用最为广泛的对肝功能进行分级的一种方式。但是，它建立的目的也不是用来预测肝脏对药物的消除能力。应用这一分级方法，将根据两种临床特征（脑病和腹水）和三种实验室指标（血清白蛋白，血清胆红素和凝血酶原时间）对受试者进行分组。将肝脏机能障碍分为A、B和C组，或对应于5～6分，7～9分和10～15分，分别是“轻度”、“中度”和“重度”（参见附件）。结果是，即使受试者的肝功能正常，总评分也有5分，（这是由于各项指标即使在正常范围内，也有1分，）从而分级为轻度肝脏损害。
关于临床化学指标，即血清白蛋白，血清胆红素和凝血酶原时间，没有一个是肝脏疾病的特异指标。白蛋白低可因慢性肝病肝细胞合成减少所致，但也可能是由于炎症影响，而且，有些病人虽然血清白蛋白处于较低水平但其白蛋白合成是增加的。胆汁淤积、肝细胞衰竭或肝外原因如溶血均可导致胆红素升高。肝脏结合和排泄胆红素的贮备能力大，以及胆红素的肝外消除，都使得胆红素成为评估肝衰竭的不敏感指标。凝血酶原时间延长可能是由于凝血因子的肝脏合成降低，但也可由于如胆汁淤积性肝病的维生素K缺乏所致。凝血酶原时间缩短可由于胆汁淤积性慢性肝病早期的酶诱导作用。对于作为对病人进行分级之目的，重要的是确定导致Child-Pugh各指标变化的原因是肝功能损害，而不是其它潜在的疾病。可能情况下，可用活检来确定诊断。
尽管存在上述局限性，但还是提倡应用如血清白蛋白、凝血酶原时间和胆红素作为肝功能的指标，这些指标的异常较Child-Pugh分级中的其它指标，如脑病和腹水，与药物消除能力的相关性更好。如果使用Child-Pugh分级，必须保证试验受试者的血清白蛋白降低和血清胆红素升高、凝血酶原时间延长均有足够的范围。
其它方式
保证试验的受试者确实有代谢能力损害的一个方法是给予受试者例如CYP3A4探针药物（如果试验药物是CYP3A4的底物），来观察探针药物的药代动力学是否发生改变（如同给予已知对肝损害特别敏感的“阳性对照”）。该探针应足够敏感，可以确定一定严重程度范围内的肝功能障碍。
用于对不同的肝脏药物消除机制进行评估的外源性标记药物包括安替比林、单乙基甘氨酸二甲代苯胺（MEGX，利多卡因的代谢产物）、靛氰绿（ICG，吲哚菁绿）和半乳糖。这些标记药物可以与Child-Pugh分级并行使用，对于标记药物的选择理由应给予合理解释。
总之，在最佳肝脏指标发现以前，可应用Child-Pugh分级系统对药代动力学研究中的受试者肝损害程度进行分级，并结合其包含的各个指标来对药代动力学结果进行评估。申办者应提供试验纳入的受试者所有的各个指标评分，以及其它有关受试者特性的所有信息，如标准实验室检查的结果等。
3.2 试验人群
在试验中纳入与药物适应症相同情况的病人可能并不可行。可接受的替代方法是纳入有肝脏疾病的志愿者。众所周知，招募到适合的受试者有一定的困难。最常见的病人类型是病毒性肝炎病人和酒精性肝病患者。
经Child-Pugh系统分级为轻度损害的受试者可能具有正常的肝功能，而对于绝大多数药物，只有在中度和重度肝损害的受试者中才有可能观察到临床有意义的变化。申办者应尽可能的旨在纳入这样的受试者，即他们的目标药物的药代动力学改变有可能被检测到（第II.1部分）。试验人群的肝病类型，应根据试验药物的药代动力学特性而确定。
只纳入中度肝损害病人和健康对照组的试验设计可用来对显著的影响作用进行筛选。如果在试验组检测到显著的影响作用，则应对肝脏损害程度更轻并在可能时对肝脏损害程度更严重的受试者进行药代动力学研究，以确定对于这些病人的剂量调整方案。
建议设立试验内对照组，其应与肝损害病人在年龄、性别、体重、遗传多态性和其它可潜在显著影响药代动力学的因素方面具有可比性。同时，如吸烟和酒精摄入等因素也应进行控制。如果某一肝脏情况在目标人群中特别普遍，则试验中对于受试者的选择应体现出这一特点。不鼓励使用历史对照代替试验中设立正常肝功能对照组，因为该试验设计可能会掩盖药物的药代动力学差异。
试验中纳入的受试者数量应足够以检测出临床相关的药代动力学差异。该“临床相关”的差异应是事先特定的且通过母体药物和/或其代谢产物的记录良好的浓度－效应关系证明是合理的。
3.3 药物的给予
当药物及其活性代谢产物表现出线性和时间非依赖的药代动力学特性时，单次给药试验即可足够。当药物或某种活性代谢产物已知为非线性或时间依赖的药代动力学特性，则需要进行多次给药的试验。当有迹象表明药物消除能力的降低可能导致药物的消除呈剂量依赖性时，则建议进行多次给药的研究。
在单次给药试验中，若药物的首过摄取（first-pass extraction）较低，则在大多数情况下可以给予试验中所有受试者相同剂量的药物，而不考虑肝功能情况。但是，如果药物显示由于广泛的肝脏代谢而导致强大的首过效应，基于安全原因，肝损害组应考虑减低剂量。
在多次给药试验中，对于肝功能减低的受试者，可能需要降低剂量或减少给药频度，以防止药物和/或代谢产物蓄积达到不安全水平。通常用药的持续时间应足够长，以达到稳态水平。为促进达稳态，给予负荷剂量可能是适宜的，特别是当肝损害受试者的消除半衰期明显延长的情况时。
已知在某些情况下，出于伦理和/或安全考虑，对患肝病的受试者进行多次给药是不可行的。当从药代动力学因素考虑建议进行多次给药试验，而实际没有进行，申办者应给予充分的合理解释。
3.4 样本收集和分析
应收集血浆（或全血，适当时）对母体药物和已知或可疑的任何活性代谢产物（具治疗作用或有副作用）进行分析。对在临床前研究中确定了的可能受肝功能影响的毒性代谢产物，应进行评估。同时，对于肝功能正常病人是相对无活性的代谢产物，如果发生了代谢产物的大量蓄积，也可能达到活性/毒性水平。因此，也应考虑对这样的代谢产物进行评估。血浆样品采样的频度和持续时间应足够以准确评估母体药物和代谢产物的相关药代动力学参数。
如果药物或代谢产物表现出很高程度的血浆蛋白结合，在药代动力学方面则应对母体药物和活性代谢产物的非结合浓度以及总浓度进行描述和分析。
对于手性药物，应考虑对每个对映体进行分析，这是因为每个对映体的代谢特点可能在肝损害的受试者是不同的。
3.5 群体药代动力学
基于Ⅱ/Ⅲ期临床试验病人数据的群体药代动力学研究，可能有助于评定肝脏疾病对于药物的药代动力学的影响。由于一般人群中肝脏疾病的发生率较低，该方法用于肝损害是困难的。此外，当考虑可能有较大的影响作用，在III期临床试验中可能需要排除肝脏疾病患者。群体药代动力学研究可用来确定肝脏疾病对药物的药代动力学没有影响。在这些研究中，应采用与常规试验相同的标准对肝损害病人进行确认和分级。为此目的而进行的群体分析方法应预先确定好。
3.6 基于药代动力学模型的生理学
基于药代动力学模型的生理学可作为一种工具。通过模拟不同代谢途径、血流情况以及排泄途径，可以对影响作用做出充分评估，并获得关于剂量和持续时间的最佳试验设计。
3.7 药效学评估
了解药物有效性和安全性的PK/PD关系，对于药物的危险评估和确定适宜的推荐剂量是十分重要的。肝脏损害可以改变药效学特性，从而改变PK/PD关系。如可能，建议试验中包括有效性或安全性的药效学终点的评估。
4 数据分析
数据分析的主要目的是确定病人的危险程度，评估是否需要对肝功能损害病人进行剂量调整。如果需要，适当时，应根据肝功能指标提出推荐的用药方案。数据分析应包括：
Ÿ 估算药代动力学参数
Ÿ 评估肝功能指标和药代动力学参数之间的关系
Ÿ 确定肝功能损害病人是否需要进行剂量调整，如可能，提出特异性的推荐剂量
Ÿ 评估相互作用特性的改变情况
4.1 参数估算
分析血浆浓度数据以估算药物及其活性或主要代谢产物的各种药代动力学参数。药代动力学参数包括母体药物和代谢产物的血浆浓度曲线下面积（AUC），血浆峰浓度（Cmax），终末半衰期（t1/2）。对母体药物，还应包括表观清除率（CL/F），在多次给药试验中，还要考虑谷浓度（Cmin）和浓度波动。适当时（即当药物或代谢产物表现出相对较高的血浆蛋白结合时），这些参数应同时以非结合和总浓度来表示。
4.2 数据表达
数据可通过多种方式表达：
Ÿ 图例说明肝功能指标和药代动力学参数的关系。这可能包括Child-Pugh分级（根据分类和单项指标评分），以及Child-Pugh中各项指标（血清白蛋白，血清胆红素，凝血酶原时间），以及应用的其它指标。
Ÿ 根据试验中肝功能分类（正常，轻度、中度和重度肝损害）对药代动力学参数的统计描述（如均值，标准差，范围、中位数）
Ÿ 如果发现恰当指标存在，可考虑对肝功能指标和药代动力学参数的关系（线性或非线性）进行模拟说明。
关注的药物和相关代谢产物的药代动力学参数通常为CL/F、AUC，Cmax和Cmin，适当时，应以非结合浓度表示。如果试验中使用了不同剂量，应根据药代动力学的线性特点对AUC、Cmax和Cmin进行剂量标准化。
根据遇到的特殊情况，可能还需要其它分析/表达方式。
4.3 结果评估以及提出推荐剂量
由于肝功能指标的局限性，应该认识到并不总是能够提出特异性的推荐剂量。在进行数据评估时，应对以下因素给予考虑：药物的预期使用情况，肝损害时的药代动力学特性以及关于有效性和安全性的PK/PD关系等。根据已知的有关有效性和安全性的PK/PD资料，应事先规定好目标标准（target criteria），即当药代动力学如何变化时，需要进行剂量调整。目标标准应根据特定药物的主要关注点（副作用或缺少疗效）而确定。应提供关于目标标准选择的全面讨论和解释说明，并描述目标标准是如何确定的。这样做的目的是保证大部分病人都满足目标标准的要求。
研究结果，包括肝功能和相关药代动力学参数之间关系的图例说明和可能模拟，可用来建立特异性的推荐剂量。此外，还应考虑不同程度的肝功能情况下药代动力学的变异性，以及“正常”肝功能和肝功能降低两者之间的差异的可能不同。
可应用模拟的方法确定在不同程度的肝功能病人中达到目标标准所需要的用药剂量和剂量间隔时间。还应提供对给予了最终推荐剂量后的稳态暴露量的模拟。模拟可包括对浓度（总浓度，以及相关时的非结合浓度）随时间变化的图例说明，并显示人群中的预期变异。还要提供相关的稳态药代动力学参数对应于肝功能的图例说明，其中应包括关于变异性的适当评估。
也要对其它消除途径发生重大改变以及合并药物所可能产生的后果给予关注。对于前体药物（即药物的活性主要由于肝脏代谢而产生），肝损害病人的血浆活性药物成分的浓度可能会降低，因此可能需要调整用药剂量和/或用药间隔时间。
5 药品说明书事项
SPC的信息应遵从“申请人需知”中所提出的一般性指导原则。
特异性的剂量推荐应在4.2部分列出，并与5.2部分互为参考，同时，当相关时，在4.3和/或4.4中也要提及。在肝损害试验中所涉及的病人特征应在4.2部分阐明，且不能在实际进行的试验之外进行外推。若药代动力学的改变与临床指标，如血清白蛋白，血清胆红素或凝血酶原时间（最好以国际标准化比率来表示，INR）的变化之间存在一定的关系，应尽力进行阐述。即使不需要进行剂量调整，也应在4.2部分对此进行说明。
根据药物特性的不同，缺少肝损害对药代动力学影响的资料，可能会写入禁忌症或警告。当在注意事项中提及，但没有提供特异性的推荐剂量，则应指明由临床医生采取相应措施（如密切监测等）。
与4.2部分互为参考，当需要进行剂量调整，应在5.2部分的特殊人群部分中说明肝损害对药代动力学的影响，如果导致药物相互作用的改变，应在4.5部分进行说明。提供的信息应包括研究中所涉及的肝病类型，对母体药物和代谢产物的影响，当相关时，还应包括对蛋白结合以及非结合暴露量的影响等。
同样，若没有进行肝损害病人的药代动力学评估，也应在5.2部分进行说明。适当时，若得到确切证明，也可以包含肝损害对药物药代动力学的影响不太可达到临床相关程度的信息。
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