关于EV71疫苗完成III期临床试验后的临床数据库及统计结果申报资料的若干要求

关于EV71疫苗完成III期临床试验后的临床数据库及统计结果申报资料的若干要求

生物统计学部

手足口病(hand-foot-and-mouth disease , HFMD)是由多种肠道病毒引起的全球性常见传染病，以婴幼儿发病为主，是我国法定的丙类传染病。近年来我国肠道病毒71型（简称EV71）感染所致手足口病的发病上升，重症病例和死亡呈现增加趋势，威胁到少年儿童特别是婴幼儿的生命健康。针对疫情，SFDA积极努力，大力鼓励促进科研机构、有责任的企业开展EV71疫苗的研发工作，目前国内共有3家企业已基本完成I、II、III期临床研究，正在进行结果分析和准备审评申报的阶段。

为了减少结果整理和资料申报方面的非技术问题对技术审评的不必要影响，顺利开展和更加高效地开展下一步的技术审评工作，现特针对EV71疫苗完成的III期临床试验数据库及统计结果申报资料提出若干要求，请相关企业和申请人予以高度重视并参照执行。I、II期试验结果也可同时参照整理。

一、关于申报资料的递交

EV71疫苗递交上市注册申请时，除了现行法规或指导原则要求申办方递交到CDE的常规申报资料以外，申请人还应递交以下与数据管理与统计分析相关的资料和文件：

（一）原始数据库、分析数据库及其变量说明

要求以光盘形式递交Ⅲ期临床试验原始数据库和分析数据库，格式均为SAS数据集，后缀名为.sas7bdat。要求提供原始数据库和分析数据库的变量说明文件，说明数据库中每个英文变量名所对应的中文含义。

分析数据库是在原始数据库的基础上，为了统计分析的需要，如增加“组别（英文变量名Group）”、新生成“是否进入PPS集（英文变量名PPS）”变量等，而进行原始库之间的连接、增加或新生成分析变量等操作后形成的数据库。

（二）受试者药物随机分配表、执行记录及盲底

要求递交临床试验的药物随机分配表，实际执行记录和盲底。

（三）SAS程序

要求递交用于数据整理与分析的详细统计分析计划（SAP），所用SAS编程，包括编盲随机表产生程序、统计分析程序中涉及到的宏程序等。

（四）数据管理总结报告

要求递交一份临床试验数据管理工作的总结报告，报告的内容应充分说明在临床试验中如何实施、及实施了哪些数据管理工作，以何种定量指标评估其数据质量达到何种程度，以及如何保证临床试验的数据是准确、可靠和完整的。

二、关键的统计结果报告

（一）保护效力结果的要求

需报告EV71疫苗对EV71感染所致疾病的保护率、95%可信区间，并对其进行统计学检验，报告P值。结果样表格式见附件表1。

（二）免疫原性结果的要求

1.在所有受试人群中（指参与免疫原性评价的人群）比较试验和对照两组接种前后抗EV71中和抗体阳性率（抗体滴度≥1:8）、阳转率（易感人群由抗体阴转阳，非易感人群抗体滴度4倍增长）、几何平均滴度GMT及增长倍数GMI，并提供可信区间、检验统计量及P 值。结果样表格式见附件表2。

2.以易感人群和非易感人群为亚组，分别比较试验及对照两组接种前后抗EV71中和抗体阳转率/4倍增长率、GMT及GMI，并报告可信区间、检验统计量及P 值。结果格式参考附件表2样表进行适当调整。

3.免疫原性结果报告时须采用反相累积分布曲线报告抗体滴度的分布，包括所有受试人群、易感人群和非易感人群，接种前、后，试验/对照两组的抗体滴度反相累积分布曲线。

（三）免疫持久性结果的要求

免疫接种后不同观察时间点的试验和对照两组抗EV71中和抗体阳性率、阳转率和GMT，并提供可信区间、检验统计量及P 值。结果样表格式见附件表3。

（四）安全性结果的要求

提供两组不良反应的总发生率、第一针和第二针接种后总体不良反应的发生率；第一针和第二针接种后30分钟、0-7天征集性不良反应的发生率（局部/全身,不同程度）、非征集性不同程度不良反应的发生率。结果样表格式见附件表4。

（五）生产批间一致性结果的要求

提供评价生产工艺稳定性的批间一致性结果。结果样表格式见附件表5。

三、临床数据库中主要变量的命名及值域规范

提交的原始数据库和分析数据库中部分主要变量的命名须采用统一的规范，详见附件表6。申请人须按照中文变量定义，对原始数据库和分析数据库中相应的英文变量名称参照规范确定的规则进行命名。未涉及的其它变量请自行命名英文名称，但务必请在前述的变量说明文件中阐释每个英文变量名的中文含义或中文名称。

另外，对这些主要变量的值域及其格式亦进行了定义和规范，例如，“组别”变量的值域，请在分析数据库中统一以1或2数字表示，其中1表示“EV71疫苗组”，2表示“安慰剂组”，请参照执行。

关于EV71疫苗完成III期临床试验后的临床数据库及统计结果申报资料的若干要求

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