对手性拆分药物药理毒理研究评价的几点认识

手性拆分是药物开发的一个热点。据美国统计部（IMS）预测，2013年全球手性药物销售额将达到5850亿美元，占全部药物市场的60%以上，手性药物的研究与评价成为重点关注领域之一。
手性药物一般分为三种情况：1. 新的单一对映异构体（Enantiomers）；2. 新的消旋体（Racemate）；3. 从已有消旋体药物中拆分的单一对映异构体。我国目前手性药物的研发主要为第三种情况，立题依据即拆分目的通常为增效和/或减毒、或选择药代动力学特征具有优势的单一对映异构体。此类药物的非临床研究评价思路为：针对立题依据进行药理毒理研究；通过桥接研究进行安全性评价；药代动力学研究贯穿始终：在研发早期就要关注异构体之间是否存在相互转化以降低研发风险，对比研究所有单一对映异构体和消旋体的药代动力学特征，从而为药理毒理研究提供参考。以下通过几个实例阐述此研发思路。
一、几个实例
1.选择活性强的单一对映异构体进行拆分－左旋泮托拉唑钠^【1】泮托拉唑是质子泵抑制剂（PPIs），左旋泮托拉唑钠被认为是主要活性对映异构体，该药由印度Emcure制药有限公司研发并已在印度上市。针对此立题依据进行了以下非临床研究研究：药效学研究方面，进行了9种动物模型研究，结果提示左旋泮托拉唑钠对动物急慢性胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎的药效作用优于同剂量右旋泮托拉唑钠，与2倍剂量消旋体作用相当。毒理学研究方面，桥接了消旋体的毒性评价结果，与消旋体对比的动物单次和5周长期毒性研究结果提示二者毒性表现程度大体相当。药代动力学研究方面，采用手性检测对比研究，结果提示左旋和右旋泮托拉唑钠在动物体内没有发生相互转化，并且左旋体主要药代动力学参数与消旋体之间也未见明显差异。因此，与消旋体相比，泮托拉唑左旋异构体活性高，毒性相当，异构体之间没有转化，支持其成药性。
2.去除毒性大的单一对映异构体进行拆分－R-昂丹司琼^【1】
昂丹司琼是5-羟色胺（5-HT₃）受体拮抗剂，研究结果提示两种对映异构体均具有药理活性，但S型单一对映异构体具有延长QT间期的风险，R型单一对映异构体由印度Emcure制药有限公司研发并在印度上市。文献资料提示动物试验上R-型昂丹司琼心脏毒性低于消旋体，但是缺少药效学研究证明其活性，也未见国外上市后支持其药效活性维持和心脏毒性降低的临床人体数据。此外，缺乏非临床R-昂丹司琼与消旋体的毒性比较研究，缺乏药代动力学研究考察是否发生外消旋化和光学异构体转化。其立题依据和成药性尚需进一步研究数据支持。
3.选择代谢上具有优势的单一对映异构体进行拆分－S-奥美拉唑^【1】
埃索美拉唑为奥美拉唑的S型单一对映异构体，已由阿斯利康制药有限公司研发成功并被FDA批准上市。奥美拉唑的两个光学异构体以及消旋体之间在抑制胃酸分泌等方面作用等效，无立体选择性，毒性上也无明显差异，但是S-奥美拉唑的AUC和Cmax明显高于另一对映异构体。S-奥美拉唑具有药代动力学优势。
二、重点关注
1.针对立题依据进行评价
通过消旋体拆分进行新药开发一般主要基于：1）药效活性：选择有所需活性的或者活性较好的单一对映异构体进行开发； 2）毒性反应：去除主要引起不良反应的单一对映异构体，保留毒性较小的活性异构体；3）代谢特征：使用半衰期长的或者可以减少药药相互作用的单一对映异构体。针对上述拆分目的进行药效学和毒理学评价是关键。
2.与消旋体的桥接研究
除针对立题依据的药理毒理学研究外，还要对单一对映异构体进行全面的非临床安全性评价。如果消旋体的毒理学研究资料充分，可通过桥接研究评价其安全性，遵循具体问题具体分析的原则。我国《药品注册管理办法》中有相应规定，进行消旋体与所有单一对映异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学研究，当消旋体安全范围较小、单一对映异构体的非预期毒性明显增加时，应根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑进行深入的毒理学研究^【2】。美国、欧洲和加拿大药物监管部门对此也均有指导性文件，公认的是在进行了充分桥接研究基础上，毒理学研究一般进行急性毒性试验、长期毒性试验（通常3个月以内）和敏感动物进行的II段生殖毒性试验^【3-5】，所有试验应设置消旋体的对照组^【3-4】，当单一对映异构体出现非预期毒性，则要进行深一步研究。
3.对映异构体之间的手性转化和体内药代动力学特征研究
研发早期应建立对映异构体选择性的药代动力学分析方法，考察所拆分的单一对映异构体在体内的转化速度和转化程度，如转化速度快或转化程度高则无法成药^【6】。如以改善代谢特征为立题依据时，则针对立题进行对映异构体间的药代动力学比较研究。另外，要考察所有单一对映异构体与消旋体之间的药代动力学特征是否存在差异。考虑这种暴露水平差异可能会带来相应疗效或不良反应上的改变，因此在研发早期即开展药代动力学研究，可以正确指导手性药物的药理毒理学研究。如单一对映异构体与消旋体的药代动力学特征具有明显差异，则要进行深入机理研究，明确差异因素，如细胞色素P450酶的生物转化、体内代谢清除是否存在手性选择性、对映异构体之间是否存在相互作用等，以此为依据指导临床给药时间、途径和注意剂量和药药相互作用上的改变。
三、结语
首先，拆分目的要明确，立题应合理；其次，药理毒理学研究要围绕立题目的进行，提供充分的针对性研究资料证明其增效和/或减毒或改善代谢特征的立题依据；最后，在研发早期建立手性检测方法并应用于药代动力学研究是决定其能否成药的关键。
基于已有消旋体药物进行拆分是国内手性药物研发的一个途径，以此为起步，积累手性药物研究经验，可以为将来开发有效安全的新分子实体（NME）手性药物奠定基础。此外，探索手性药物合成方法研究、手性药物与生物大分子作用机制等基础研究，为研发真正创新的手性药物提供依据。
四、参考文献
1.Patil PA, Kothekar MA, Development of safer molecules through chirality. Indian J Med Sci, 2006, 60(10): 427-437
2.国家食品药品监督管理局. 药品注册管理办法. [ 2007-07-10 ]. http: //www. sda. gov. cn /WS01 /CL0053 /24529. html.
3.FDA. FDA’s policy statement for the development of new stereoisomeric drugs. 1992 [ EB /OL ]. [ 2005-07-06 ]. http: //www. fda. gov/ cder/guidance / stereo. html.
4.EMA. Investigation of Chiral Active Substances (3CC29A). http://www.ema.europa.eu /docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002816.pdf
5.Health Canada. Stereochemical issues in chiral drug development. [2000-02-14 ]. http://www. hc-sc. gc. ca/dhpmp s/p rodpharma / app lic-demande/guide-ld/chem / stereo_e. html.
6.化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则，2005年3月。

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