抗癌药物I期试验设计需关注的几个重要问题

审评五部钱思源王海学

在过去的30年中抗癌药物主要是细胞毒类，目前已经建立了较为成熟的临床研究方法。本文主要综合了国外学者的经验和体会，从患者选择、起始剂量、剂量递增和终点指标等方面讨论此类药物I期临床研究的常用方法学，同时提出了常规设计中的一些局限性。另外，由于目前靶向药物逐渐增多，文中也有部分内容涉及靶向药物。
1、患者的选择
细胞毒药物作用于DNA或细胞分裂，通常具有抗增殖的其他作用如骨髓抑制，粘膜炎，脱发和致畸等，因此不可能开展正常志愿者的研究。
癌症是一类威胁生命的疾病，从伦理学角度考虑，通常不允许纳入初治或者对现有治疗有效的患者，只能选择标准治疗失败或没有标准治疗的晚期患者。然而，这类患者常常有广泛的远处转移，预期寿命短，并且有很多癌症本身的临床症状，包括非特异性的不适，恶心，厌食，嗜睡或恶病质，以及特异性的，如神经病变，肾功能衰竭，腹泻或肝功能异常；此外，癌症患者伴随用药很常见，可能产生药物间相互作用；器官的功能障碍也影响药物的代谢。因此很难将药物相关的不良反应与疾病的临床症状以及其他药物的不良反应严格区分开来。为了减少这类问题，患者的入组标准需非常谨慎。应该至少有3个月的预期寿命，以观察药物的不良反应。重要的器官功能应该正常或接近正常，有助于减少患者之间药代动力学行为的不同，并更大程度的允许在动物的药代动力学和人类经验之间进行某种程度的比较。但由于多数难治性晚期癌症患者都伴有器官功能的紊乱，这种方法的局限性在于选择患者难度比较大。
2、起始剂量
选择起始剂量需谨慎，既要保证安全又不会太低以致于试验持续时间过长，以防止接受早期剂量的患者失去治疗机会。
在抗癌药物的第一个I期试验开始之前，通常会获得一些（有限的）动物模型系统的剂量数据，特别是来自毒性试验的（致死性）数据。对有骨髓毒性的多数细胞毒药物，动物与人类的毒理学之间有相当好的关联性。这类药物的临床起始剂量可采用敏感动物10％致死剂量（LD10）的1/10，这种保守计算通常是安全的。从受试患者可能受益的角度考虑，也可以根据1个月长毒试验MTD剂量的1/3－1/5来确定，但还需考察MTD剂量在不同动物种属动物的毒性反应及可逆性。
3、剂量递增和MTD
剂量递增也是较为矛盾的问题。最有效的设计是剂量能尽快达到MTD，但需当心出现递增过快。再如，前一个剂量没有毒性，下一个剂量水平应该增加多少？太多的加倍递增可能导致毒性过大，太少使试验时间过长，过多患者接受亚治疗剂量。目前通常剂量递增采用“改良的”Fibonacci方案。这一方法最早在1970年用于亚硝基脲和鬼臼毒素，“改良”部分指对起始剂量的下一个剂量进行翻倍递增。但这个方法是否适合所有细胞毒药物仍有争议。有学者提出其他的递增方案，如保持剂量加倍直到观察到第一个药物相关不良事件，然后再开始按Fibonacci方法递增。但有时很难准确界定非药物相关事件和药物相关事件的界限，这种方法也存在一定的局限性。因此目前仍然采取较为谨慎的态度而进入Fibonacci期。
每一个剂量水平应该纳入多少患者？通常设计为3例，出现毒性时需要增加病例数。但目前许多研究者倾向的做法是：可以在非常早的低剂量组只纳入1例患者，从而避免更多的患者接受太低没有预期疗效的剂量。但需注意，单一患者组并非意味着加快剂量递增。
考虑到毒性蓄积的问题，一般来说不能在同一个患者身上进行剂量递增的研究。但有研究者认为，如果有充分的洗脱期，可以允许同一个患者参加更高剂量组的研究。
抗癌药物一般需递增到MTD水平，但有时MTD可能超过疗效需要的最佳剂量。尤其是靶向药物，剂量X时已经可以有效抑制酶活性，剂量2X非但没有额外的获益，并且可能引起额外毒性。
4、终点
抗癌药物一般来说剂量越大，作用越强。多数药物治疗指数很窄。因此细胞毒药物I期研究常用的终点是大多数患者出现3－4度可逆性毒性的剂量水平。血液学参数为客观指标，测量较为简单；但主观指标的毒性定义则较为复杂，如嗜睡，某患者无法忍受的嗜睡可能对另一个患者来说并不是什么问题。
但随着新药的研制和广泛使用，各种指标的评价标准又发生了变化。如对于某些有明显骨髓毒性的受试药，既可以在有生长因子（用于减轻骨髓毒性）支持下定义MTD，也可以在没有生长因子支持的情况下定义MTD。中强效止吐药的使用也是同样情况，既可以在有止吐药支持下定义MTD，也可以在没有止吐药的支持下定义MTD。不同研究者对于如何准确定义MTD持有不同观点，目前似乎更倾向于无支持治疗的情况下来定义。
抗癌药物的发展目前进入了一个新时代，主要以开发靶向药物为主，这类药物有全新的毒性谱，细胞毒药物常见的骨髓毒性不明显；并且，对于缩小肿瘤体积的作用可能并不明显。因此在很多时候不能使用传统的疗效（缓解率）和毒性评价指标，需要探索其他的判断指标。如基质金属蛋白酶类药物可以检测靶组织中的靶酶的活性，在无法获得活检组织的情况下，也可以检测外周血中酶的活性。再如，对于抑制肿瘤血流的药物，直接检测病灶血流分布可能也是较为合理的方法。

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