审评三部 杨进波
摘要：本文主要介绍了药物种族差异的定义、药物种族差异的来源及产生的环节。
随着中国加入WTO，由于中国有着巨大的市场和临床资源，国外制药厂商纷纷将其产品推向中国，这可能包括两种情况：（1）开发中国市场，将其已在本国上市的产品出口中国；（2）厂家的全球发展策略，将其正在开发产品的临床试验的一部分放到中国来做（称为国际多中心临床试验），让中国成为其全球临床试验的中心之一。在以上两种情况之下，均会涉及到药品技术审评人员从人种（族）因素角度出发如何评价药物的种族差异。本文主要介绍药物种族差异的定义及产生来源。
一、药物种族差异的定义
药物种族差异（ethnic differences of drug）指由于种族因素的差异导致同一种药物在不同种族人群安全性、疗效、剂量和给药方案的不同。
种族因素的定义是：种族性"（ethnicity）来源于希腊语"ethnos"，意思是民族或人民。种族因素是与种族或以共同特征和习惯而聚集的大规模人群相关的因素。应注意，因其文化和遗传学的含义，使种族性（ethnicity）这一定义比人种（racial）有更广泛的意义。种族因素可分为内在因素和外在因素。
内在种族因素：内在种族因素是指有助于定义与鉴别一组亚人群，并可影响地区间临床资料延用可能性的因素，例如，基因的多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦体质、机体组成和器官功能障碍。
外在种族因素：外在种族因素是与居民居住环境和文化相关的因素。外在因素大多由文化和行为所决定，而较少受遗传因素的影响。例如医疗实践、饮食、吸烟、饮酒、大气污染和光照、社会经济状况、服药依从性，特别重要的是对其他区域研究的依赖性以及临床试验设计和实施的实践。
二、药物种族差异来源及产生环节
药物种族差异由种族因素（ethnic factors）的差异所产生。种族因素对药物作用的影响是多种多样的，但最终均影响到药物作用于人体的药代动力学和药效学反应（临床疗效、安全性和量效关系）。
（一）药物代谢动力学种族差异的来源及产生环节：一般而言，药代动力学的种族差异主要与内在的种族因素有关。例如抗结核药异烟肼在人体内经乙酰化后排入尿中，这一乙酰化作用在人群中有快慢之分。白种人的慢代谢者占50％，而黄种人只占10％。类似的代谢差别在磺胺二甲嘧啶、肼屈嗪、普鲁卡因胺和苯乙肼也可以见到。此例仅谈到代谢对药代种族差异的影响，其实种族因素对药物药代动力学的影响可产生于药物吸收、分布、代谢和清除（ADME）每个过程。分述如下：
1、种族因素对药物吸收的影响
药物吸收分为被动吸收和主动转运。大多数药物的吸收是被动吸收，一般而言，被动吸收引起的种族差异很小，经主动转运而吸收的药物可能存在种族差异。但也有特殊情况，比如食物的影响，某一药物是被动吸收的，但其吸收与饮食脂肪的含量密切相关，因为各地区的饮食结构存在很大的差异，推测类似这样的药物应当也有种族差异。
首过代谢也是影响药物吸收的重要影响因素，因为很多文献报道，多数有种族差异的药物都存在首过代谢。故而推测首过代谢的不同可能也是引起种族之间药代差异的重要原因之一。
2、种族因素对药物分布的影响
血浆蛋白结合率是药物分布的重要决定因素，主要的药物结合蛋白是白蛋白和α-酸糖蛋白（AGP）。AGP含量较低，但与药物亲和力较高，是多数药物的结合蛋白。
已经有一些研究报道在中国人和高加索人药物分布是否存在种族差异。这些研究发现了一个共同的现象，结合于白蛋白的药物一般没有种族差异，而结合于AGP的药物一般有种族差异。
血浆蛋白结合率的差异可进一步影响其他药代参数（如表观分布容积Vss和清除率），这可以进一步解释其差异为什么是造成药物种族差异的重要原因之一。比如高血浆蛋白结合的药物只要在不同种族人群结合率略有差别，即会造成以上PK/PD参数的显著不同。这提示我们在评价种族之间药代差异时，应当关注血浆蛋白结合率这个参数，特别是一些具有高蛋白结合率的药物。
3、种族因素对肝药酶代谢的影响
肝酶代谢引起的药物种族差异一直被认为是普遍存在的，也是分析评价药代种族差异的最主要考虑因素。代谢酶的不同及其基因多态性是造成药物代谢种族差异的根本原因。
根据文献报道，一般认为经CYP2C9、2C19、2D6、1A2、2A6和N-乙酰转移酶等代谢的药物具有种族差异的可能性较大，因此，在评价药物代谢方面的种族差异时，应当重点关注经这些酶代谢的药物。值得指出的是，实际上大多数药物往往由多种肝酶来代谢，单一酶的作用往往有限，故而我们只评价其中某一种酶的作用来预测该药的种族差异是明显不够的，而对多个酶代谢的预测往往又不能得到全面和客观的结论，这给我们实际评价工作带来很大的困难。基于肝酶代谢的复杂性和目前的研究文献以及数据库的不完善，在实际工作中，如果碰到肝酶代谢很丰富的药物，一般很难直接预测肝酶代谢导致的种族差异。
4、种族差异对清除的影响
（1）经胆汁和粪便清除的药物
有很多经肝脏代谢的药物在胆汁分泌后，再经粪便清除，目前尚未发现经这类途径清除的药物在排泄上具有种族差异性。
（2）经肾脏清除的药物
有三个过程影响到药物肾脏清除率：①肾小球的滤过作用，这是一个游离药物的被动转运过程；②肾小管的排泌过程，是一个主动的耗能过程；③肾小管的重吸收过程，这是一个被动转运过程。因为肾小管的排泌过程是一个主动的耗能过程，故推测这个过程可能与种族差异的关系更密切。
（二）药效学反应种族差异的来源及产生原因：药效学反应（临床疗效、安全性和量效关系）可能受内在和外在种族因素的影响，如果不在新地区进行临床试验，是很难判断的。如以心血管药普萘洛尔（心得安）为例，若要想使患者心率下降20％，其所要求的血浆药物浓度，中国黄种人比美国白种人低一倍多，而用于呼吸抑制的吗啡正好相反，起效剂量中国人比美国人高一倍多。类似的例子还较多，如果不在我国进行一定规模的临床试验，仅仅凭借药代动力学方面的估测，是难以判定中国人和外国人在药效学反应上的差异的。综合分析，它主要产生于以下几方面：
1、药物的药理学特性
有些药物虽然在不同种族人群的药代动力学、适应症等均没有差别，但在疗效和安全性方面却不同，这与药物固有的药理学特性是相关的。其实，每一种药物在不同的个体均存在敏感性和耐受性方面的差异，一旦这种差异在不同种族人群表现得有临床意义，则应当关注其药理学特性。
2、药代动力学
药代动力学的不同是药效学反应产生种族差异的主要原因之一，也是能够通过数据和分析最能够把握得住的过程。
3、剂量－效应过程
此过程最复杂，因为它同时受内在和外在种族因素的影响。如果不能清楚阐明这一过程，应当通过新地区的临床试验来说明。此过程要注意一种特殊情况，即当不同种族间有相似的量-效关系曲线时，还应当关注其是否发生了整体位移，比如黑种人对血管紧张素转换酶抑制剂的降血压反应整体反应较差。
4、其他（如社会文化因素、医疗实践等）
有些社会文化因素也是造成药物药效学反应的重要原因。如对疾病的诊断，在某一地区被诊断为疾病参数值在新地区却被认为在正常值范围，这势必会造成药物疗效的差异。再如疾病在不同地区的发病率不一样，在两地区疾病危险度同样减少的情况下，就意味发病率低的地区受益的实际病人数量变小，这时药物副作用则显得权重更大，这实际影响了该药物整体的风险-利益评价而导致药物产生种族差异。
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