FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍

审评五部  王海学   彭 健

    [摘要]   研发复方制剂旨在通过联合用药提高疗效和/或降低单药的某些不良反应。因为药物间可能产生多种相互作用，如药代动力学、药效学、毒理学、化学的相互作用，所以复方制剂非临床安全性评价应重点关注单药间相互作用可能带来的安全性问题。本文根据FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则草案，对复方制剂非临床安全性评价中的考虑要点如组方类型、可能的相互作用、附加试验研究等进行介绍，以期对我国复方制剂的非临床安全性研究和评价提供一些技术思路，供大家参考。

    复方制剂是药品研发和评价中的常见品种类型。随着单组分药物研发成本和筛选难度的不断增加，以及临床联合用药治疗方案的不断优化，复方制剂又成为药物研发的热点。FDA近年来批准上市的很多新药是复方制剂，主要用于临床上需经常采用联合用药治疗的疾病。复方制剂研发的目的多是希望提高疗效和/或降低单药的某些不良反应，因此在其非临床研究中应重点比较单药和复方制剂在药效学和安全性方面的可能变化。在非临床安全性研究评价中，应重点分析复方制剂中单药间可能的相互作用，进而根据这些相互作用可能带来的安全性问题进行相应的非临床安全性研究。美国FDA于2005年2月刚发布了供企业参考的复方制剂非临床安全性评价的指导原则草案[Guidance for Industry：Nonclinical Safety Evaluation of Drug Combinations，2005]，WHO也在2004年发布过相关指导原则[Guidelines for Registration of Fixed Dose Combination Medicinal Products, 2004]。本文参考FDA指导原则草案，对复方制剂非临床安全性评价中的考虑要点，如组方类型、单药间可能的相互作用、附加试验研究等进行介绍，以期对我国复方制剂的非临床安全性研究和评价提供一些技术思路，供大家参考。
    复方制剂中的组方药物有三种类型：1）均为已上市药物；2）一种或一种以上为新化合物，另一种或一种以上为已上市药物；3）两种或两种以上均为新化合物。不同类型复方制剂的非临床研究考虑的侧重点可能不同。FDA评价联合用药非临床研究时主要关注合用后的特点：如合用的毒理学、药代动力学、治疗适应症和用药人群等。
本文将对以上三种不同类型复方制剂分别进行介绍。

    I. 两种或两种以上已上市药物组成复方制剂的非临床安全性评价

    对于由两种或两种以上已上市药物组成的复方制剂，一般认为单药会有充分的临床或非临床信息，但应比较单药与复方制剂的适应症是否相同。如用于急症治疗的药物可能缺乏支持长期用药的非临床资料，与其它药物联合用于长期治疗时可能需要进行附加的非临床研究。

    A.  安全性考虑
如果单药已有足够的临床和非临床安全性资料以支持复方制剂的适应症，FDA建议对复方制剂应从以下几方面因素进行考虑，再权衡是否需要采取进一步的非临床研究：
    1.  先前人体的联合用药经验。FDA建议注册申请人尽量提供人体中单药合用的用药信息，同时也建议注册申请人提交已发表资料的复印件。这些资料也许无法提供全部的安全性信息，但可提供联合用药的依据。
    2.  单药在动物与人体的用药信息,以及动物试验研究（药代动力学、药效学、毒理学）与人体相关研究信息的一致性。
    3.  可能的药效学相互作用：药物可能竞争相同受体或具有相似生理功能。
    4.  可能的药代动力学相互作用：药代动力学相互作用的产生可能有多种方式，有些可以在体内进行监测而有些则不能。一个药物可能改变另一个药物的吸收、排泄、组织分布，或改变代谢类型或速率。药物也可能竞争性结合血浆蛋白，引起某个药物的游离型浓度升高和组织吸收增加。
    5.  毒理学的相互作用：若单药的毒性靶器官相似，复方制剂中单药的无毒剂量会降低或单药对毒性靶器官的毒性会增强。FDA建议关注单药的全部毒理学信息（如一般毒性、生殖毒性、致癌性和安全药理学（心血管、CNS和呼吸系统）。
    6.  单药的安全范围。如果某一单药的安全范围较窄，在临床治疗的暴露水平存在严重毒性，应特别关注单药间的相互作用，尤其当毒性是不可逆或在临床无法进行监测时。
    7.  可能竞争或改变同一酶或其它细胞内分子的内源物质水平或活性，如两个氧化剂同时给药可能导致内源性谷胱甘肽的耗竭。
    8.   可能的化学相互作用：一个药物可能化学修饰另一个药物（如一个药物可能氧化、甲基化、乙酰化另一个药物），这可能会产生新化合物（可能产生新的毒性）。
    9.  一个药物可能影响另一个治疗急症药物的有效性。

    B. 非临床研究建议
    某些情况下，复方制剂中单药及联合用药均有足够的临床用药信息，此时再要求进行非临床研究可能是不必要的。例如，治疗HIV的药物研究指导原则中指出，以前已被批准用于治疗HIV病人的药物用于复方制剂时可不要求进行体外的试验研究，因为联合用药的有效性和安全性已经在临床得到评价，或在药品说明书中介绍过，或已有研究文献报道。两个或两个以上药物联合用药时，若复方制剂具有足够的临床用药信息，对此类复方制剂进行申报，建议注册申请人与审评相关部门讨论是否需要进行其它的非临床安全性评价。
    另一方面，对单药的用药信息和复方药物的相互作用评价后，如果没有证据显示存在可能的相互作用，则基本可认为在临床I期前没有必要进行复方药物合用的动物试验研究。此外，当单药的相互作用是可以预测的，或相互作用并不会导致严重毒性，且在人体有可监测方法时，可不要求进行非临床研究。例如，如果代谢的相互作用是可以预测的，此时可以降低单药在人体的起始剂量。但是，如果复方中单药在临床采用相同剂量可导致严重毒性发生（安全范围窄的药物），尤其是产生严重毒性且无监测方法时，FDA强烈建议注册申请人进行复方制剂的非临床研究，以了解可能的相互作用。
    FDA建议根据多种因素（包括毒性反应特点）来判断是否需要进行特定的非临床研究。重复进行某些试验研究，如可疑的生殖毒性研究，有时显得非常重要。为评价一般毒性，可能需要进行足够用药期限（以阐明所担忧的安全性）的搭桥研究。如治疗慢性疾病药物的一般毒性，可能需要用药期限达3个月的搭桥研究。FDA建议复方制剂研究应包括复方的不同剂量水平和单药的1个高剂量组。鼓励申报单位对复方中各单药的不同剂量水平进行筛选研究，以评价复方制剂的附加或协同作用，但高剂量组不应出现不可接受的毒性。在下述情况下，复方制剂的试验研究时通常仅采用一种动物：1.药物在某种动物的毒性反应与人体相似，或药物的毒性反应在不同种属动物基本相同。2.综合考虑一些因素如PK/ADME后认为药物在人体的毒性反应在某种动物的相关性更好。FDA也可能要求两种动物的试验研究，即使它符合上述的一种或两种情况，如第一种动物的试验研究结果提示有新的安全性担忧时，应考虑进行第二种动物的试验研究。

    C． 已上市药物组成复方制剂研究的一般程序
    本类复方制剂非临床安全性评价的思路描述见图A。复方制剂安全性评价应考虑的因素列在图中的第2部分（图A，框1－2）。如果单药在临床暴露水平无严重毒性或临床已有大量的联合用药经验，FDA一般建议在人体试验前或I期临床前不进行附加的非临床研究（图A，框2－3）。FDA在判断复方制剂是否需要非临床安全性评价时主要根据先前单药或联合用药的临床用药信息。
    如果资料显示单药可能存在相互作用，FDA建议要考虑复方制剂中单药相互作用的性质。如果仅是代谢的相互作用，注册申请人要对相互作用的性质进行试验研究（框4－5）。如果已有文献显示存在代谢的相互作用，且复方制剂中单药的剂量低于单用时，则在临床PK前可不进行非临床安全性评价（框8）。如果未发现代谢的相互作用或也无其它安全性担忧时，可以考虑进入临床试验研究（框3）。
    通常，FDA建议申报单位在临床研究前要进行非临床安全性评价的情况有：1、单药具有相似的毒性靶器官或药效学活性；2、在临床暴露水平时某一单药在动物或人体可产生严重或无法监测的毒性。3、其它原因导致的临床担忧（图A的第2部分）。
    考虑是否要进行非临床研究应关注的因素参见图A第2部分。如果仅进行一种动物的一般毒性研究，FDA建议注册申请人应提供选用动物种属的依据。若某一单药在临床暴露水平时动物的毒性要比人体明显，此时可能在动物无法评价复方制剂的安全性（如非甾体类抗炎药NSAIDs，抗生素）。这种情况下，若复方制剂在动物达到最大耐受，可采用低于临床用药的剂量进行非临床安全性研究。
    如果单药已进行遗传毒性研究，复方制剂一般不必进行遗传毒性研究。如果复方制剂中某一单药已知具有明显的生殖毒性，复方制剂可不进行生殖毒性研究，因为生殖毒性的警示会注明在药品说明书上。对治疗慢性疾病的复方制剂，仅在非临床研究中显示有组织、器官的肿瘤（发生）前病变时可要求进行致癌性试验研究。非临床研究的信息可为临床研究提供建议（如临床起始剂量，监测参数等）（框8）

    II. 一种为新化合物，另一种或一种以上为已上市药物组成复方制剂的非临床安全性评价（图B）

    A.  一般毒性研究 
    管理部门通常建议对本类复方制剂（由一个NME与一个已上市药物组成）中的NME进行非临床研究。对每一个NME应进行标准组合的非临床安全性研究（如遗传毒性，安全药理学，PK/ADME，一般毒性，生殖毒性，致癌性等），这也是ICH指导原则中M3（支持药品人体临床研究实施的非临床安全性研究）所要求的。根据拟定的临床用药疗程，FDA建议注册申请人对复方制剂进行最长达90天的（毒性）搭桥研究。有些情况下可能需要进行第二种动物的试验研究。由于药物研究过程会不断改变复方制剂中各单药的比例，设计好毒理研究以便为将来的临床研究提供足够的安全范围就显得非常重要。FDA建议复方制剂在非临床研究时的剂量比例应与临床应用的相吻合。
    有时，复方制剂中某一单药在动物上的毒性可能比在临床严重，无法在动物体达到临床需要的治疗暴露水平（如非甾体抗炎药和抗生素），这些情况下，复方制剂的非临床研究可能在低于临床暴露水平的情况下进行，但在动物应达到最大的耐受剂量
    有时，复方制剂中某一单药在动物上的毒性可能比在临床严重，无法在动物达到临床需要的治疗暴露水平（如非甾体抗炎药和抗生素），这些情况下，复方制剂的非临床研究可能在低于临床暴露水平的情况下进行，但要在动物上达到最大的耐受剂量。

    B. 生殖毒性
    一般要进行复方制剂的致畸性试验研究，除非有资料显示已上市药物具有一定的生殖发育毒性，复方制剂可不进行致畸毒性试验，单独的NME也可不进行生殖毒性研究，因为药品说明书上都会注明复方制剂有生殖毒性。

    C．药效学研究动物模型
    选用合适动物模型进行复方制剂非临床研究将有助于获得有价值的药效学资料，如一种药物可能会改变另一种药物的药效学。当复方中的一种或多种药物是用于治疗严重或危急生命的疾病时，该方面信息就显得特别重要。

    D.附加研究
    FDA建议要关注已上市药物的临床应用及适应症的重要信息。在评价已上市药物信息和复方制剂最长达90天的搭桥研究后，应该考虑是否需要进行附加的相互作用研究。如果药物在搭桥研究（协同作用）和机制研究（PK,PD或毒性叠加）中发现有相互作用，FDA建议注册申请人要进行相互作用的探索研究。本类复方制剂进行药物相互作用研究时的考虑因素见文中I.A部分，除一般毒理学长达90天的搭桥研究和致畸试验研究，本类复方制剂一般不必进行其它的附加研究。

    III．两种或两种以上新化合物组成复方制剂的非临床安全性评价（图C）

    A.  一般毒理学研究
    管理部门通常建议对本类复方制剂中的每一个NME进行非临床研究。对每一个NME应进行标准组合的非临床安全性研究（如遗传毒性，安全药理学，PK/ADME，一般毒性，生殖毒性，致癌性等），这也是ICH指导原则中M3（支持药品人体临床研究实施的非临床安全性研究）所要求的。根据拟定的临床用药疗程，FDA建议注册申请人对复方制剂进行最长达90天的（毒性）搭桥研究。有些情况下可能需要进行第二种动物的试验研究。如果NME药物仅以固定复方上市，可仅进行复方制剂标准组合的非临床安全性研究。但如果临床用药方案会需改变单药的用法，进行单药的非临床研究可能价值不大。
    因为药物研究过程会不断改变复方制剂中各单药的比例，设计好毒理研究以便为将来的临床研究提供足够的安全范围就显得非常重要。FDA建议复方制剂在非临床研究时的剂量比例应与临床应用的相吻合。
    有时，复方制剂中某一单药在动物上的毒性可能比在临床严重，无法在动物体达到临床需要的治疗暴露水平（如非甾体抗炎药和抗生素），这些情况下，复方制剂的非临床研究可能在低于临床暴露水平的情况下进行，但在动物应达到最大的耐受剂量。

    B.药效学研究动物模型
    选用合适动物模型进行复方制剂非临床研究将有助于获得有价值的药效学资料，如一种药物可能会改变另一种药物的药效学。当复方中的一种或多种药物是用于治疗严重或危急生命的疾病时，该方面信息就显得特别重要。

    C. 安全药理学
    FDA建议在临床试验前要评价复方制剂对不同组织器官和系统的毒性，多数情况下要进行复方制剂的安全药理学研究（心血管，CNS，呼吸系统），尤其当两个药物作用在相同器官，同类药物有类似的毒性（如QT间期延长），或用药患者在病理状态时（如肾功能不全）时。

    D. PK/ADME 和毒代动力学研究
FDA建议注册申请人对复方制剂的PK/ADME进行研究以评价其药代动力学的相互作用，这些资料对安全性和药物研发有重要价值。FDA  更鼓励在药物研发早期进行复方药物PK/ADME（如体外代谢研究）的研究。FDA鼓励在毒理学研究时测定药物的血浆蛋白结合率和血浆浓度，可在毒理学研究中进行药代动力学的试验研究。

    E. 遗传毒性
    如果单药已进行足够的毒性研究，一般不要求进行复方制剂的遗传毒性研究。因为体外遗传毒性试验一般在存在和不存在代谢系统的情况下进行，所以采用复方进行这些研究不太可能提供比单药更多的信息，尤其是肝代谢研究可以预测潜在的药物相互作用时。

    F. 特殊研究
    FDA可能要求对治疗某些适应症的复方制剂进行单药和复方制剂的其它研究。也可能根据药物或同类药物在动物和人体的毒性反应特点建议进行特殊的毒性研究。

    G. 生殖毒性
    如果仅对NME进行生殖毒性研究，FDA建议进行复方制剂的生殖毒性研究。如果NME在非临床研究中显示有明显的发育毒性，则复方制剂的致畸毒性研究可能不需要。

    H. 附加研究
    在完成复方制剂最长达90天的搭桥研究后，应该考虑是否需要进行附加的相互作用研究。如果药物在搭桥研究（协同作用）和机制研究（PK,PD或毒性叠加）中显示有相互作用，FDA建议注册申请人进行相互作用的探索研究。本类复方制剂可能需要进行药物相互作用的潜在机制研究。除一般毒理学的最长达90天的搭桥研究和致畸试验研究，复方制剂一般不必进行其它附加的研究。

    I. 致癌性试验
    根据复方制剂的用药疗程和临床适应症，如果单药NME未进行致癌性试验研究，管理部门可能要求进行复方制剂的致癌性试验研究。

    **文本框的编号代表正文中的参考号码，不代表研究程序的顺序

    作者申明：本文仅代表作者对复方制剂非临床安全性评价的当前审评考虑，不能被理解为药品审批的管理要求。