FDA人用处方药及生物制品说明书【临床研究】格式及内容

FDA人用处方药及生物制品说明书【临床研究】格式及内容
指导原则介绍
审评三部熊燃

摘要：国家食品药品监督管理局于2006年3月10日颁布了药品说明书和标签管理规定（局令第24号）和相关实施细则，对药品说明书内容格式作了新的规定，其中一个重要内容是增加了说明书中“临床试验”项，其目的是使阅读者对药物的有效安全性有更详细的了解，对临床用药有更好的指导作用。但目前尚无相关文件说明其内容及格式如何撰写，为使申请人准确、规范撰写该部份内容，本文介绍了2006年1月FDA颁布的人用处方药及生物制品说明书【临床研究】格式及内容指导原则，旨在对研究者撰写说明书中“临床试验”项内容有借鉴作用。
我国说明书中“临床试验”及FDA指导原则中的“临床研究”的概念是一致的。

一、介绍
说明书的基本目的是为开处方者提供医治患者所需要的最有用的信息，而说明书中临床研究的信息有很重要的作用。本指导原则目的是使说明书中的临床研究的格式和内容修订符合法规要求，使说明书更好指导临床合理用药。
本指导原则旨在帮助申请人确定：（1）说明书临床研究部分应涵盖的研究内容；（2）如何描述各个试验；（3）如何整理研究数据，包括如何用图表的形式整理数据。
二、临床研究应包括的内容
1、证明药物有效性的临床研究
2、对药效提供其它重要信息的临床研究：
1）不同试验人群有不同疗效的临床研究；2）期望药物影响某一终点指标，但没有药效的临床研究；3）对剂量选择或调整的临床研究；3）不同情况下疗效可能不同的临床研究。
3、可以前瞻性评价重要安全性信息的临床研究
以上内容中需注意的是，未经批准的药物疗效、用法或用量、无充分证据、未达到法规所要求的充分和良好控制的临床研究不能写入说明书中。
三、临床试验的描述
（一）总则
1.关注重要数据
临床研究应包括（1）所研究对象的疗效数据；（2）主要的研究设计的数据；（3）对有效性证据限定性的数据。
2.细节程度（amount of detail）
细节程度的描述对如何理解药物的临床试验结果及药物如何使用起着重要作用。一般应遵循以下原则：
A.在下列情况下，申请人需要提供更多的细节：
1）对健康至关重要的研究，其中的数据如死亡率，急性心肌梗率，骨折率，症状缓解或功能提高等对临床有很重要的意义。
2）研究显示出一个新的产品疗效明显优于现有的治疗效果。
3）研究显示药物对治疗疾病或改善疾病状况有明显效果等重要信息。
4）受试对象是特殊人群或药物有特殊服用方法，而该试验结果可能对其他人群不适用。
5）研究结果与期望的药品作用或适应症不符。
6）试验用非常规的终点指标（如一个新的替代终点指标）。
B.在下述情况下，可以提供相对较少的细节：
1）新药表现出该类药特有的功效；2）使用某些能说明药物疗效但其终点指标还没有被用到临床实践中。例如，运动试验能说明对心衰患者的疗效，但还不能应用到大量的临床实践中。在这种情况下，对研究的概括描述是十分有用的（如人群，持续时间，终点指标测试和定性的结果）。
3. 终点指标
在临床试验中应提供药物有效性的终点指标，包括已被FDA认可的终点指标。
1）终点指标组合：一般而言组合的终点指标中所有指标均应显示，如果只选择性描述组合中的某一个终点指标，可能引起误导。
2）主要终点指标和次要终点指标：定义何为主要终点指标、何为次要终点指标的意义不大。关键是无论主要终点指标还是次要终点指标，都应该是可证明的、有统计学和临床意义的指标。
3）相近关联的终点指标：如果两个或更多的终点指标具有近似的关联性，并反映相同的内容，则一般只选择一个指标。
4.比较数据
如果一个药物的效果可以通过与安慰剂比较而获得，而阳性对照剂只是为了证明实验室检查的敏感性的话，那么，试验药与阳性对照药比较的疗效数据可不在说明书中显示，除非这些数据说明试验药物与阳性对照药相比更优效或等效。
如果试验药疗效只有通过与阳性对照药进行比较获得（优效或非劣效），这些阳性对照药的特性对临床医生了解药效十分重要，那么阳性对照药的特性和对比数据都应显示在说明书上。
（二）试验设计的描述
1.主要设计特征
主要设计特征应该明确，包括盲法的级别（双盲，单盲，开放）、对照的种类（安慰剂、阳性药物、历史对照）、研究持续的时间，入组方法等。
2.治疗组
对每一治疗组，应描述其药物剂量、摄入方法和过程。
3.伴随治疗
应包括伴随治疗的信息，帮助了解被研究药物的应用和疗效。
4.研究人群
研究人群的一些特征需作出说明，这些特征对如何解释研究结果有重要意义，包括纳入和排除标准、人口统计学特征、临床相关的基线值及对试验结果起重要作用的其他特征。
5.终点指标
应有明确的终点指标，对不被理解的指标应作出定义。
（三）试验结果的总结
1.受试者的分配
1）招募受试者的数量；2）完成研究的受试者数量；3）未完成研究的受试者数量及未完成原因；4）在不同研究阶段，进入每一个阶段的受试者数量和未进入下一个阶段的数量。
2.治疗效果的描述
1）绝对值或相对值：当描述试验组与对照组的差异时，应同时体现绝对值和相对值（如相对危险降低率）。例如，如果在一个试验组的死亡率是6%，而另一组是8%，那么绝对不同（2人）和相对危险降低率25%的数据应体现。
2）治疗组数据和单个受试者数据：在大部分情况下，治疗效果可以通过治疗组结果的平均值或中间值来表示。但是，有时提供单个受试者的数据对临床疗效描述也是有用的，可以通过图表来表示，图表可表示单个受试者的数据分配区域或累积数据分配区域。
3）组合数据：在特定情况下，多重疗效组合数据的分析对评估疗效是有用的。可用分析图表（附录）表述几个研究的置信区间。
4）治疗效果的不确定性：此种情况置信区间和p值的信息都需要提供。P值反映了试验结果的可信度，但通常最好不单独使用p值。
3.治疗组结果的描述
在对照试验中，不同治疗组之间基线变化的比较对了解治疗效果至关重要，各组的结果都应提供。当安慰剂组结果提示有明显疗效时，应同时提供试验组和对照组基线比较的结果，否则可能造成很大程度的误导。
4.人口统计学和其他子群组
临床试验应包括对年龄、性别和不同人种的子群组的治疗效果。总结应充分说明子群组的不同，注明由于样本量不充分造成无法分析等。
（四）不同结果的数据描述方法
1.绝对值结果
对绝对值结果、随机受试者的数量（或百分比）必须显示。例如，全部样本的总数量，成功和失败的数量，结果不明确的数量、脱落的、失访的数量等，如果仅提供百分比，分母的绝对值必须显示。
2.连续变量
对连续常用的方法是测量其中间趋势（如平均值，中间值），并显示其数据分配范围。当使用平均值或中间值时，每一个时间点的受试者的数量必须显示。因为有时平均值或中间值仅代表单个测试对象的反应，而不足以证明变量的变化。可用图表显示（如反应累积分布的图示法-见附录）。
3.随时间变化的终点指标
当使用随时间变化的终点指标时（如死亡率），存活率的平均值或中间值不能充分说明问题。存活曲线（或EVENT-FREE存活曲线）和危险率通常是描述这些数据的有效方法。数据可以在特定时间总结（如通常是在3、6、9和12月）或常见的特殊结果（如通常是25%，50%和75%）。在给定的时间间隔或频率受试者的数量，也应给出绝对数和相对数。
4.图和表格
通常，图和/或表格比单独使用文字更有效。在临床研究部分，应使用其中之一来表述研究结果。（附录中有临床研究说明书图和表格的使用指导原则）。
（五）应注意的事项
临床试验内容中不应出现未包括在适应症和用法用量中的内容。不应使用缺乏理解，不容易被定义，含糊不清，误导或促销用的文字或词汇。
（六）临床试验内容的更新
如果有新的临床试验结果，原说明书临床试验内容必须及时更新，原有的错误信息必须立即修改或删除。

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