中药质量标准中建立多指标含量测定的必要性浅析

审评二部   郝旭亮   张永文

      中药的发展已有几千年的历史，中药制剂的质量控制是古今医药学家一直关注并不断探索的重要课题。随着现代分析测试技术、设备仪器的迅猛发展，中药质量标准有了飞速发展，中药的质量评价已由以往的只凭性状鉴别，发展到以化学成分和对照药材为对照来评价药品的内在质量，这对提高中药制剂的质量，保证其临床用药的安全性与有效性，促进医药事业的发展，发挥着极其重要的作用。但随着药品注册管理办法的实施和不断完善，近年来，新的有效部位中药制剂和现代复方中药制剂的研发不断增多，新的工艺及多种不同提取方式并用于药品的研究及生产。含量测定作为质量标准的重要项目对控制制剂的质量有重要的意义。但目前中药制剂标准中以及新研究开发的中药制剂标准中，一般只建立某一指标化学成分的含量测定，针对上述多种新工艺同时应用的情况，含量测定对质量控制起到的作用有限。结合目前的国情，如何建立更加科学、可行、有效的中药质量评价体系是需要迫切解决的问题。我们认为建立多指标含量测定的质量标准体系，增加制剂质量的可控性，确保批次间的稳定，对于保证中药的安全有效具有重要意义。

1 我国中药质量标准发展概况
      迄今，中国药典（以下简称ChP）作为中国的药品法典已出版了7部，从历年版药典的质量标准收载情况，中药质量标准逐步发展完善。从ChP 1953-1963年版外观形态的经验鉴别水平，到1977年版收载了显微鉴别，比单纯以外观形态的经验鉴别前进了一大步，但均未有含量测定项。从1985-2005年版的5部药典在药物分析工作者的共同努力下，中药含量测定的方法和应用范围一直在不断地取得进步，中药质量标准迅速提高。在ChP1990年版收载中药材和成方制剂共计784种, 其中有含量测定的品种为106种, 占13.6%； ChP1995年版收载的中药和制剂为920种，其中有含量测定的品种为157种，占17.1%； ChP2000年版收载的品种为992种，其中有含量测定的为388种，占39.1%； ChP2005年版收载的品种为1 146种，其中有含量测定的为656种，占57.2%。HPLC在ChP收载的中药的含量测定中的应用发展迅速：1990年版为5 种，1995年版为11 种，2000年版达到105 种，2005 年版达到479 种[1，2]。

2 现阶段中药质量标准含量测定指标与限度状况
      现阶段的中药质量控制模式基本上是借鉴化学药品质量控制的模式，借助于文献报道选定制剂制备所用中药材中的某一有效成分、特征成分或指标成分，建立以光谱、色谱为主的检测方法来实施[3]。
      虽然目前这种沿着化学药品质量标准模式建立的中药质量控制模式在可预见的将来仍将是质量控制模式的主流，但由于中药基础研究薄弱，药学研究与药效、临床研究联系紧密度不够，大部分中药的有效成分仍未得以阐明[4]。据统计，ChP2005年版共收载的572种中药（饮片和提取物）中，仅有60%有过化学成分研究的相关报道，约20%进行过较系统的化学成分研究，至今已阐明其有效成分的品种不足5%[5]，使得含测指标的选择往往不是有效成分而仅仅是指标成分，对质量控制的意义有限。一般中药复方制剂的质量标准中含量测定控制的指标成份含量仅占制剂总固体含量的百分之几、千分之几甚至更低。
      同时，由于法规的要求，含测指标的选择还要受是否能购得对照品作为选择的依据，由于新的对照品研究申报比较烦琐，要求较高，研究者很少主动进行基础研究，分离鉴定新的有效成分，并以之作为含量测定指标，建立新的含量测定方法。另外，在含测限度的制订方面，由于大多企业对质量标准控制的认识不足，片面地制订相对较低的含量限度，以保证产品的合格率，未真正从投料药材的质量、提取过程转移率的控制及多批生产样品的实际测定结果客观进行含量限度的研究确定。正因为质量研究受这些因素的限制，大多数中药制剂含量测定指标选择及限度制定的科学性、合理性依据不足，使得当前质量控制模式潜在的局限性和缺陷逐渐凸现出来。

3 建立多指标含量测定的必要性
      综合考虑现阶段中药质量控制模式，使人们不得不认真思考当前如何结合我国质量控制的国情，正确认识中药质量控制的发展模式。中成药成分复杂，特别是中药复方往往含多类、多种成分，这也构成了一个非常复杂的系统。目前，新的有效部位中药制剂和现代复方中药制剂的研发不断增多，新的工艺及多种不同提取方式并用于药品的研究及生产。如超细粉碎技术、超临界流体技术、超滤技术、超声技术等[6]。
      含量测定作为中药质量标准中的关键内容之一，对于有效成分制剂而言，可在很大程度上控制药品质量，但对于复方制剂采用多种不同提取方式或多条提取路线的工艺以及多个有效部位制成的新药而言，仅建立某单一成分的含量测定在很大程度上带有较大的片面性。虽然研究者越来越认识到中药新药工艺过程的控制对于质量控制的重要性，但是多数制剂的质量标准仍然不能全面反映制剂的过程控制结果，即难以全面控制中药制剂的质量。因此，从中药质量标准的技术要求方面，全面提高质量标准仍然有很大的发展空间。
      因此，从中药研究的技术要求方面，将来的新药研究有必要在质量标准中建立多指标含量测定，目的之一是实现对多数成份指标的控制，并将对中药制剂工艺过程的控制直接在质量标准中得到体现。即处方中含有多个明确有效成分的，或者处方中药味分别按不同路线提取等各种不同情况下，均有必要研究建立多个指标的含量测定。实现对中药制剂多数指标成份的控制，也有助于说明药物的药用物质基础，使中药新药研究逐渐明确其所含化学成份并控制其含量和稳定性。这与现阶段新法规[7-9]对中药新药研究提高化学基础研究的要求是一致的，在中药质量标准中尤其是新药质量标准中，应努力向建立多指标含量测定的方向发展，尽可能实现对多种不同工艺、多种指标成份的含量测定控制，多方面控制产品质量，提高现代中药制剂的质量控制水平。更多地明确药用物质成份并实现对含量的控制，则有可能为中药进一步阐明其作用机制、为有效性和安全性研究提供更多的依据。

4 多指标含量测定体系指标选择的几点考虑
      鉴于中药制剂化学成分的多样性，有效成分不够清楚，可明确的成分含量较低，制剂成分的控制难以建立与临床有效性和安全性方面的直接联系等状况，质量标准研究也受现有技术条件、研究水平等客观因素的限制，中药尤其是复方制剂中如何选择含量测定指标一直是药物分析者不断努力探索的问题。我们围绕中药新药注册中可能出现的情况，就多指标含量测定体系研究中含测指标选择提出一些看法。
4.1 含量测定项指标化学成分的选择要明确处方各药味的化学成分及与制剂临床应用的相关性，并结合制剂的提取制备工艺来综合选择。由于中药复方制剂往往采取多种工艺处理药味，如制剂制备过程中一部分采用乙醇提取，另一部分采用水提取，则在选择制剂含测指标时要充分考虑是否能反映大部分药味的提取、纯化工艺情况，应从醇提取药味和水提部分分别选择一特征成分建立相应的含量测定方法，分别达到对含有此成分的药味及与此药味以同一提取工艺相应部分的质量控制。
4.2 若复方制剂制备工艺比较单一，仅采用一种溶媒提取制得，如选择的指标建立的含测指标成份过低，如低于制剂的万分之一时，该含量测定项对制剂的质量控制较差，已基本没有质控意义。在此情况下，应根据法规的相关要求，加强化学基础研究工作，选择建立含量较高的指标成分的含量测定方法及或增加多成分的含量测定方法，提高对制剂质量的控制水平。
4.3 含有挥发油部分入药的中药制剂，其挥发油多采用直接加入制剂或采用包含技术包含后并入制剂的方式，一般在其质量标准中体现的是对挥发油成份以外的控制方法。所以，在此类标准中已建立对主要指标成份的含量测定方法后，应对挥发油易挥发性成分建立相应的含量测定方法，规定含量范围。控制易挥发性成分的含量，有利于控制制剂质量，保证制剂质量的稳定性。
4.4 对于由多个有效部位组成的制剂，如含有总黄酮、总皂苷、总生物碱等的制剂，应分别建立各大类成分的含量测定方法及各部位相应特征成分的含量测定方法，大类成分的检测中，应特别注意排除制剂中背景的干扰，以免造成含测结果虚高。另外，如处方含药味较少、所含大类成分含量较高的中药复方制剂，也可考虑在已建立单一成分含量测定的基础上，增加总类成分的含量测定，以提高产品的质量可控性。
4.5 如果口服制剂和用于疮面、粘膜等易吸收部位的外用制剂处方中含有标明剧毒或大毒的药味，或现代研究证实有明确或可疑毒性药味等情况，在制定主要药味所含成分含量测定方法的基础上，应再建立相应的毒性成分的限量检测法或含量测定法，且要求有严格的限量或含量范围，以使制剂的安全性得到有效控制。
      总之，中药成分复杂，有效成分往往难以明确，其质量控制是一项系统复杂的工程，本文的意图并不是片面地强调追求质量标准提高。我们建议在新药研究过程中，应加大中药的作用物质基础的研究力度，结合工艺研究实现对药物质量的全面控制。而中药的质量标准的研究是一个动态的、不断完善的过程，质量标准应是过程控制水平的直接体现。
      另外，由于目前中药新制剂处方中各药味处理方式不同，不同制剂有不同的工艺特点，仅靠单一含测指标对质控作用的局限性较大。中药制剂，尤其是复方在选择含测指标时应综合考虑各药味所含的活性成分、特征成分、毒性成分及处方中大多数药味的提取工艺等情况，选择多个质控指标并建立含测方法，构建多指标含量测定体系，这与当今的技术水平和国内外对中药、天然药物的基础研究水平并不相背。
      我们从以上几个方面提出这些建议，为中药研究者在新药质量含测指标的研究和评价方面提供参考，以期进一步提高中药质量标准水平和质量控制的水平，增加质量标准对于保证产品的质量，保证制剂的稳定性、安全性和有效性的实际意义。

参考文献：
[1] 国家药典委员会.中国药典(一部)[S].北京：化学工业出版社，2005
[2] 徐翔，龚瑛.发达国家中药质量标准和我国的中药现代化[J].上海中医药杂志，2006,(03)：50-51
[3] 王跃生.中药质量标准现代化发展现状与思考[J].中国中药杂志,2003,28(12)：1108-1110
[4] 周爱珍，董晓烨，尹华.中药制剂质量标准现代化的探讨[J].中华中医药学刊,2007,(07)：1457-1459
[5] 肖小河.中药质量控制方法应走向多元.中国医药报，2007年3月8日，B06版
[6] 平其能.中药新剂型及新技术的研究与发展[J].中国天然药物，2004，2（1）：1-6
[7] 国家食品药品监督管理局，国食药监注[2007]596号-关于实施《药品注册管理办法》有关事宜的通知
[8] 国家食品药品监督管理局，国食药监注[2008]3号-关于印发中药注册管理补充规定的通知
[9] 国家食品药品监督管理局，国食药监注[2007]743号-关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知