浅析临床研究中需要特别关注的几个问题
审评四部 审评一组 王水强
在药品注册过程中，不论是国内药品研发生产单位还是国外公司，均有许多申报品种需在国内进行临床研究，临床研究的成败直接关系到药品能否获准生产或进口上市的问题。
在近几年的药品临床审评的具体实践中，发现许多拟进行的临床研究甚或已经完成的临床研究存在很多有时也是很大的问题，可能导致难以对药品的疗效、安全性进行评价，申报单位不但浪费了资源，而且影响了药品注册上市的进程。为尽可能避免可以避免的失误，促进我国药品研发事业的发展，现对临床研究中需要特别关注的几个问题阐述如下：
1、研究目的必须明确、研究设计应符合要求在药品注册中，临床研究的目的主要是证明研制药品对特定适应症患者的治疗效果和安全性。在临床方案中，需明确研究目的，紧扣研究目的采用科学合理的研究设计，以便提供可信的、具有说服力的研究结果。
在实际上工作中，常常会遇到研究目的不明确的情况，特别是与目的紧密相关的适应症问题。如某药品的适应症为室性心动过速（VT），VT是一种特定的严重心律失常，如心率过快和/或持续时间较长，就会引起血压降低、心脏功能不全，甚至会诱发室速、室颤而导致患者死亡。而心律失常则是一个非常宽泛的概念，包括各种早搏、心动过速和心动过缓。此时，如将研究目的定为“观察药物治疗心律失常的疗效、安全性”显然与其适应症不符。
2、临床研究对象的选择必须与药品的适应症紧密结合
在临床研究中，必须对药品的适应症进行分析，明确适应症的确切含义，并根据适应症的定位选择研究对象。
例如，左西孟旦（Levosimendan）系肌丝钙离子增敏剂，具有正性肌力作用，在心脏收缩期与肌钙蛋白c结合，激活心肌纤维，使之对钙离子敏感，从而提高收缩力。左西孟旦注射液已在国外上市，其适应症为“心功能损害及组织血液灌注不足，用于急、慢性心功能不全，通常只用于传统治疗方法（如利尿药、ACE抑制剂及洋地黄甙）疗效不佳时的辅助治疗”。
根据左西孟旦的适应症，在进行临床试验时不能仅仅按照“急、慢性心功能不全”选择病人，还必须考虑“传统治疗方法（如利尿药、ACE抑制剂及洋地黄甙）疗效不佳”这一条件。只有试验对象选择得当，才能对研究药品用于特定适应症的疗效、安全性进行评价。
综上可见，试验对象是否合适对临床试验有着举足轻重的作用，应予重视。
3、临床研究中的用药方案必须充分考虑药品的临床地位、用法用量
临床研究旨在观察某一药品按照方案用药对特定适应症的疗效、安全性等。在临床研究中，需根据药品的临床地位（治疗药物、预防药物、辅助治疗药物等）、推荐的用法用量等，制定科学、合理的用药方案，需注意考虑初始剂量、给药间隔、剂量调整、疗程等与疗效、安全性有关的问题，并需关注基础治疗、合并用药问题，通过临床研究为将来的临床用药提供依据。
例如，A药在国外已上市多年，用法用量为“应个体化给药。在20～80mg的剂量范围内，疗效与剂量有关，用药4～8周才能发挥最大药效。常用初始剂量为每次40mg，每日一次，若疗效不满意可以4周的间隔加大剂量，最大剂量为每次80mg，每日一次”。
根据A药的用法用量，临床研究最好选用剂量递增的用药方案，以4～8周的间隔进行剂量调整，通过研究，不但可对该药的总体疗效、安全性进行评价，尚可对其量－效关系进行评价。
但是，如设计中仅以最低剂量进行研究，虽然安全性可能没有问题，却有可能因疗效不满意而影响注册。如以最高剂量进行研究，则可能存在安全性担忧。例如，在一项抗高血压药的动态血压研究中，对X药的降压幅度、降压作用持续时间进行了观察。根据说明书，X药用于治疗高血压的用法用量为“50～100mg，一日一次。服用100mg无效的患者可增加剂量或加用其它抗高血压药物如利尿剂、二氢吡啶类钙拮抗剂”。但是，在该药的动态血压研究中，给药方法为50mg每日一次，连续用药4周，并无调整剂量的过程。由于用药剂量较低，无法反映药物的确切降压疗效和维持时间。
另外，如药品适应症为“xxx的辅助治疗”，临床研究中需明确基础治疗的情况在此基础上加用试验药物，以观察其效果和安全性。
4、应结合研究目、药物特性制定科学、合理的观察指标
在临床研究中，需根据研究目的制定科学、合理的疗效指标，如抗高血压药物常以血压为替代疗效指标，以心、脑血管病的发病率/死亡率为终点疗效指标。
应结合药物的药理、毒理特性，制定明确的安全性观察指标。对所有研究药物，均应观察症状、体征的变化，进行血、尿、便常规化验及血生化检查；对于可导致心电图QT间期延长的药物，必须定期进行心电图检查，密切注意QT间期的改变，并需注意监测血钾浓度；对于有肝脏毒性的药物，需监测血清转氨酶等的情况
5、研究结果真实可信
临床研究需严格执行GCP原则，保证研究结果的真实性。在研究报告中，需提供详细的信息资料，如说明入选病例数、各组病例的患病情况，说明病例脱落的原因，提供有关疗效、安全性的详细数据资料，注意图、表与文字的对应关系等。
6、分析、结论
在研究报告中，仅仅列出研究结果是远远不够的，需对研究结果进行分析、讨论，进而得出研究结论，对于一些反常的结果也应进行分析，分析其出现的原因及可能性，及其对研究结果的影响。与审评人员相比，实施临床研究的研究者更了解受试者的具体情况、影响试验的因素，他们对试验结果的客观分析对于药品审评是有所助益的。
本文就药品临床研究中需要特别关注的一些问题进行了总结，并诸项进行了简要分析，希望对药品研发单位有一定的参考价值。由于本人知识所限，错误、不妥之处在所难免，请批评指正。欢迎大家参与讨论。
类别:审评四部
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