工艺研究与申报资料中常见问题分析

审评四部黄晓龙

近年来随着各种药害事件的不断发生，给广大人民的用药安全带来了极大的危害，也损害了整个制药行业的声誉。如何遏制这一事态的继续蔓延，从根本上保证人民的用药安全，引发了各有关方面的高度重视与积极思考。作为药品监管的环节之一，如何从药品研发的源头上采取必要的措施提高上市药品的质量，就成为我们必须思考的问题。回顾近年来国内药品注册申报资料发现，大部分研发单位在进行工艺研究时仍存在不少的问题，下面将针对一些常见问题谈如何加以解决。
问题之一是工艺研究不够全面和深入，不能保证申报工艺在大生产中的可行性。为解决此问题，申报单位首先要充分认识到工艺研究的重要性，并理解各工艺研究阶段的目的与意义，然后在实际研究过程中切实按照工艺研究的要求进行系统的研究：在小试阶段全面透彻地了解所采用工艺的各个方面，研究确定影响产品质量的关键工艺步骤与关键因素，并在此基础上进行工艺的筛选与优化；在中试阶段应模拟大生产的情况，根据小试研究的结果与已有的中试放大经验，在一定的规模上考察并确定拟在大生产中采用的仪器设备、工艺操作规范与操作参数范围、原材料与中间体的质控要求等；在工艺验证阶段则要在实际生产线上，按照中试放大确定的工艺考察大生产的可行性与重现性。最后再根据以上三个阶段的研究结果，综合确定拟上市药品的申报工艺。
问题之二是片面理解中试规模工艺研究的定义和目的，误认为只要产品的规模达到了一定的数量，如片剂达到了一万片即为中试规模。根据中试工艺研究的定义和目的可以知道，判断一个工艺是否达到了中试规模，主要是看该工艺是否真正模拟了大生产的实际情况，如设备、工艺流程、原材料的要求等，而所生产的样品数量仅是一个次要因素，并且样品数量也会随着品种的实际生产规模而变化，并不能所有的工艺都一概而论。根据ICHQ1A(R2)中的定义，中试规模的样品是指能够充分代表生产规模样品并模仿生产的实际情况而生产的样品。就固体口服制剂而言，其批量应为生产规模样品的十分之一或十万片（粒）（取其中的最大值）。例如，某片剂的工业化生产线的批量为一千万片，则中试规模的批量应为一百万片，而不是固定的十万片。这就进一步证明了判断中试规模的关键并不在于样品的数量。
问题之三是忽略工艺研究资料对药品技术评价的重要性，提供的相关申报资料过于简单。工艺研究作为药学研究的一部分，所研究确定的工艺的可控性与可行性直接关系到所生产药品的质量。如果工艺研究方面的申报资料过于简单，在药品注册前的技术评价中，就很难对申报工艺的可控性与可行性进行准确的评价，进而影响到对采用该工艺生产的药品的安全性与有效性的评价。从评价者的角度，要判断一个工艺的可行性，申报资料至少应包括以下几个方面的信息：①工艺设计的理论依据与文献；②小试工艺研究的综述与结论，包括对哪些工艺步骤与参数进行了研究与优化，具体的研究结果等；③中试放大研究的批次、规模、产品的质量，研究确定的仪器设备、工艺操作规范与操作参数范围、原材料与中间体的质控要求等；④工艺验证及结果；⑤对整个研究过程中所生产的批次、规模、产品的收率与质量等情况进行汇总；⑥对于制剂，还应提供剂型与处方设计的理论与实验依据、处方的筛选与优化过程、原辅料的来源与质量标准等；⑦最终确定的处方及详尽的工艺。只有在全面了解以上信息的基础上，药品技术审评人员才能分析判断所确定的申报工艺是否可控与可行。
总之，工艺研究是药品上市前研究的一个重要方面，只有经过详细、深入的工艺研究才能保证申报工艺与大生产工艺的一致性，也才能保证上市后销售的药品与研发阶段的药品的质量一致性。

工艺研究与申报资料中常见问题分析

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