皮肤外用制剂申报资料存在问题分析

审评三部成海平张星一高建青

皮肤病治疗的给药途径通常包括口服、外用、注射给药等，统计近年来申报资料，外用给药途径占90％以上，其制剂主要包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、搽剂、洗剂、散剂、涂膜剂、溶液剂等。外用给药途径是治疗皮肤病的主要方式，因此本文主要从药学的处方工艺、质量研究和稳定性研究三方面探讨皮肤局部外用制剂如乳膏剂、凝胶剂等在研发工作中技术上存在的问题和不足，以期引起研发工作者的注意，达到提高研发效率的目的。
一、处方工艺
1、皮肤局部外用制剂的处方组成复杂，处方组成的合理性是药品研发过程中关注的重点。
处方组成复杂是皮肤适应症最显著的特点。不管是新药、进口药品还是已有国家标准的药品，处方中经常含有十几种辅料。如此众多的辅料，其处方组成合理性的研究非常重要。完整的研究资料应明确处方中所用辅料的种类、用量依据，明确每一种辅料在处方的作用，提供可行的辅料质控方法。目前处方工艺部分研究存在的问题主要体现在：
（1）处方中随意加入具有药理活性的成份，其用量较大，并已达到药用浓度，使药品的类别发生变化。
皮肤局部外用制剂处方中随意加入樟脑、冰片等成份，这些成份本身具有一定的药理活性，会引起药品疗效发生改变。因此，在已有国家标准药物研究过程中，要考虑到新成份的药效、药理作用，如处方中该类成分的使用浓度达到或超过活性浓度，建议对处方进行修订，删除该辅料；如未涉及活性问题，应对该类成份与其他药物的影响进行探讨，进行相关的研究保证制剂使用的有效性和安全性。
例如按已有国家标准6类申报的某软膏，研发者在处方中加入了占处方总量2％的樟脑。经检索发现，樟脑醑为2%-10%的樟脑乙醇溶液在临床上用于瘙痒性皮肤病，神经痛等的治疗。由于该软膏处方中樟脑的用量已经达到药用浓度，用量较大，因此该软膏按已有国家标准药品申报，其处方组成不合理。
（2）处方中加入非外用制剂常用的辅料。
如申报品种中有一个外用喷雾剂，由于主药溶解度差，因此研发者在处方中采用丙酮作溶剂，使主药溶解。但丙酮作为溶剂，在制剂中很少用。另外丙酮本身是一种有机溶剂，ICH将其规定为三类溶剂，其残留量需要控制。虽然是外用制剂，但是丙酮在长期使用过程中经皮吸收后的安全性如何，以及长期使用对皮肤的刺激性如何等等，这些安全性问题均需要关注。因此，如果没有充分的依据，处方中应尽量采用常用的符合药用标准的辅料。
（3）处方组成存在明显的不合理，如易被氧化的稳定性差的主药不加抗氧剂；处方中缺少防腐剂，不能保证药品按临床要求多次使用后的微生物限度符合要求等。
（4）不能提供符合药用要求的辅料质控标准，甚至未制订辅料质量标准。为了保证产品质量的稳定性，辅料的质控非常重要，处方中每一种辅料均应有符合药用要求的质量标准。已有国家标准的辅料应按国家标准进行检验；目前暂时没有国家标准的部分辅料，应该参照国外药典收载的同品种标准，或国内外文献资料，制订合理的药用标准，作为内控标准，以保证制剂的质量和临床使用的安全性。
（5）皮肤局部用制剂加入透皮吸收促进剂，导致处方组成不合理。如上文提到的体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在皮肤浅表层，用于治疗此类疾病的药物，药物不需进入体内大循环，考虑其仅是局部起作用，通常建议在处方中不加入透皮渗透促进剂。以避免由于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性隐患。
2、皮肤局部外用制剂制备工艺研究中药物加入方法的合理性对保证制剂的质量非常重要，详见电子刊物《制备乳膏剂时难溶性药物加入方法的探讨》一文。
二、质量研究和质量标准
随着药品分析技术的不断进步和发展，原有的皮肤外用制剂的质量标准和质控标准中的部分项目已经完全不能控制药品的质量，提高和完善药品质量标准和检测项目是注册过程中亟需开展的工作。目前在审评过程中，质控方面主要存在的问题如下：
1、缺少部分主药的含量测定质控指标。
对于申请已有国家标准的品种，应是仿品种而不是仿标准的研发思路，使研制的药品与已上市药品在质量上达到一致性或等同性，保证药品的安全、有效和质量可控。由于部分已上市药品的质量标准偏低，已不能完全控制药品的质量，因此质量研究的全面性、完整性非常重要。如某品种，含有丙酸倍氯米松、麝香草酚、水杨酸甲酯、樟脑、冰片、薄荷脑六种主成份。虽然研发者在原有标准的基础上增加了高效液相色谱法测定丙酸倍氯米松含量，并修改了部分测定方法，用气相色谱法测定薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯含量；但仍未对冰片、麝香草酚进行含量测定。因此，即使增加了部分质控指标，但质量研究仍是不全面的，在此应对处方中全部的主成份进行质量研究，并订入质量标准，以保证产品的安全有效。
2、缺少有关物质检查项或有关物质研究不完善。
如上所述，皮肤外用制剂处方中含有多种辅料，有关物质的检测难度大。但从保证临床用药安全性考虑，不能因为难于制订检查方法就不对有关物质进行检查和研究。在此，建议有关物质检查采用色谱法，并以HPLC法为好，保证分离度、检测灵敏度符合要求。通常采用一定方法，尽量使辅料先出峰，保证主药与降解产物的分离。如果辅料在色谱图上出峰，也可采用减去法，并在质量标准中采用相对保留时间注明辅料峰的位置，在计算时排除其干扰。但曾有研发者将所有的辅料和杂质峰加和，有关物质达到15%，这是不严谨的。
3、未能针对制剂本身特点进行关键质控指标的研究。
对于混悬型乳膏剂、混悬型凝胶未按相关要求测定药物的粒度，无法保证药物的疗效和质量的稳定；对于用于大面积烧伤及严重损伤皮肤的制剂未按要求进行灭菌检查。
三、稳定性研究
稳定性研究是考察药品的稳定性，确定药品上市时的包装和贮藏条件，确定药品的有效期的重要依据。在稳定性研究中经常会发现存在以下问题：
1、考察指标不全面
质量标准中的关键质控指标也是稳定性研究的考察指标，如果制订的质量标准偏低，会直接影响到稳定性考察项目的全面性和完整性，而缺少关键质控指标如有关物质检查项等所获得的稳定性研究数据是不科学的，它不能反应药品在放置过程中是否发生了变化如降解等，因此获得的数据不能作为有效期确定的依据。
2、稳定性研究试验方法和条件不合理
影响因素试验主要目的是了解影响药品稳定性的因素，从而为制剂的处方工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据，为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据。因此，设计皮肤外用制剂如软膏、乳膏等影响因素试验时应明确实验目的，并考虑到在进行一项影响因素实验时，尽量排除其他因素的影响。
一般地，皮肤外用制剂进行光照试验时先采用不带包装进行试验，考察药品固有的稳定性，从而选择合适的包装，同时筛选处方工艺的合理性。但当实验结果表明样品不稳定时，那么，需采用包装，包括内包装、外包装，以说明所用包装是否合适。如果带包装进行影响因素试验时表明样品仍不稳定，那么，需重新选择包装，或重新筛选处方工艺。为了防止在试验过程中光照使样品温度升高的可能，需要控制环境的温度。进行高温影响因素试验时，为了防止水分的蒸发，必要时可以带包装进行试验。
基于乳膏剂、凝胶剂等制剂高温时基质易发生变化，稳定性指导原则中明确建议进行加速试验时的考察温度宜直接采用温度30℃，而部分研发者进行加速试验时却采用40℃的条件而不是推荐的30℃条件，影响考察结果的判断。
结语：本文从审评者的角度对目前申报品种存在的问题，申报资料的关注点及研发中的注意事项等进行了分析，试图为广大研发者提供有益的参考。

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