丁丙诺啡纳洛酮舌下片临床研究方案设计的考虑要点

前言
阿片类药物包括天然类如鸦片、吗啡（阿片中的生物碱）、海洛因（吗啡的衍生物）以及人工合成类如美沙酮、度冷丁等。此类药物具有镇痛、止咳、止泻、麻醉等多种药理作用，同时也具有较强的成瘾性，滥用后易产生依赖。阿片类药物依赖是一种慢性、高复发性疾病，其治疗是一个长期过程。目前对此类药物依赖的治疗推荐采用医学、心理、社会等综合措施，包括停止滥用药物、针对戒断症状给予脱毒治疗、针对心理依赖及其它躯体、心理、社会功能损害进行康复和防复吸治疗，最终实现吸毒人员的康复和回归社会。
一、研究背景
盐酸丁丙诺啡是阿片受体的部分激动－拮抗剂，其舌下片被批准用于阿片类依赖的脱毒治疗。丁丙诺啡安全性较高,但也存在一定的滥用风险，在我国近年时有发生,并有逐年增多的趋势。盐酸纳洛酮是短效阿片受体拮抗剂，本身并无激动作用，能竞争性拮抗各类阿片受体。
丁丙诺啡纳洛酮舌下片是丁丙诺啡与纳洛酮4：1(以碱基计)的复方制剂,当舌下含服时纳洛酮很少被吸收,此时丁丙诺啡复方与相同剂量单方疗效类似。但如将复方药物注射时,纳洛酮会优先且完全地与受体结合起效,此时复方药物产生的效果类似于纳洛酮,不仅不会产生欣快感,反而会立即引发强烈的戒断症状,因此采用丁丙诺啡复方治疗可以防止吸毒者注射滥用。
丁丙诺啡纳洛酮舌下片已获美国FDA批准上市，适应症推荐用于阿片依赖的维持治疗。目前国内也有多家产品申报临床。在临床研究方案设计及实施过程中，企业和研究者共同遇到了一系列实际操作性的问题。为了促进此类药物的规范研究，提高研究方案的可操作性，结合我国戒毒治疗现状和相关法律法规要求，经过与药物依赖治疗方面临床专家、部分研究企业多次交流和讨论，提出了如下几个方面的考虑要点，供研究者和企业参考。
二、考虑要点
1.适用人群：本品国外批准的适应症为单方脱毒治疗，复方维持治疗。本品为复方制剂，适应症应定位于阿片类依赖的维持治疗。因此本品适用人群应为需进行阿片类药物依赖维持治疗的人群。
2.研究时间：阿片类药物依赖是一种慢性、高复发性疾病，其治疗是一个长期过程。结合卫生部发布的《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》，纳曲酮维持治疗的时间一般为3-6个月，参照指导原则及国内外同类药物的研究设计，建议采用不少于12周作为研究时间，以便观察维持治疗的疗效。
3.对照药选择：国外完成的丁丙诺啡纳洛酮维持治疗的临床研究中，对照药既有选择使用安慰剂，也有采用阳性药物（多采用美沙酮）的。因此，在不违反伦理学原则的前提下，可使用安慰剂作为对照，也可使用疗效明确的药物作为阳性对照。
4.研究场所：目前我国在戒毒人群大多在戒毒所治疗，但戒毒所为强制戒毒机关，难以观察维持治疗发生复吸的情况，且戒毒所并非试验研究、医疗机构，不具备可操作性。故试验地点可选择开放、半开放的戒毒场所、社区和门诊。
5.疗效评价指标：根据目前国际通用疗效评价标准，主要指标可采用维持治疗的观察指标，即：尿检阴性率（一周两次）、保持率〔连续7天以上（含7天）未服药即视为脱失〕等。次要指标：渴求量表、戒断症状量表、CGI、稽延性戒断量表等。
6.药代动力学研究受试者的选择：既往我国此类药物的药代动力学研究只在阿片依赖患者中开展，而此类药物在国外完成的药代动力学研究中，受试者既有健康者，也有阿片依赖患者。考虑此品种在健康者单次给药成瘾性风险极低，因此，对于受试者的选择不做硬性规定，主要应参考安全性、实际可操作性和伦理学方面要求，最终所得数据应能够与国外相关研究对比。
丁丙诺啡纳洛酮作为阿片类依赖维持治疗的一种方法，目前在国外有比较广泛的应用。本文所述临床研究方案设计的考虑要点，仅涉及几个关键要素。总体上，方案设计应参照相关指导原则认真制定，严格执行，最终所得数据应能够与国外相关研究数据有可比性。
上述研究观点是基于目前审评所见和有限的临床研究经验，并参考药物依赖治疗专家和部分企业的建议而提出。欢迎大家提出更多建议，并通过中心信息反馈系统联系我们，共同促进此类产品的合理研发。

参考文献：
1.中华人民卫生部发布：《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》；2009年11月26日发布；
https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/87dd16e4d24a42eda4c2b3342fbfeb62.htm
2.FDA批准的盐酸丁丙诺啡纳洛酮舌下片（SUBOXONE）说明书；2010年8月30日发布；
https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/ccae0999a9e34676998f80ebe92ce787.pdf

丁丙诺啡纳洛酮舌下片临床研究方案设计的考虑要点

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