ICH关于“非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价指导原则”介绍

审评三部谢松梅审评四部高晨燕

1．背景
一些非抗心律失常药物具有使心脏复极化延迟的不良作用，该作用在体表心电图上表现为QT间期延长。QT间期是指心室去极化和复极化的时程，即QRS波群的起点到T波恢复到基线时终点的时程。心脏复极化延迟将产生特殊的心脏电生理环境，这种环境下，容易发生心律失常，最常见的是引发尖端扭转型室性心动过速（TdP），但也可发生其它类型室性快速心律失常。TdP是一种多型性室性快速心律失常，心电图上表现为围绕等电线连续扭转的QRS波群。TdP的一个特点是，心律失常发生前室上性心搏中QT间期显著延长。TdP易演变成心室纤颤并导致猝死。
由于QT间期延长的程度可被看作是一个致心律失常危险性的相对的生物标记，通常QT间期延长与TdP之间存在一种定性关系，对于那些可能引发QT间期延长的药物更是如此。由于QT间期与心率呈负相关，因此，常规通过各种公式将测得的QT间期校正为较少心率依赖的QTc间期。然而，尚不明确心律失常的发生与QT间期或QTc绝对值增加之间是否存在必然联系。大多数引发TdP的药物都可明显引起QT/QTc间期的延长（后称作QT/QTc）。由于用药而引发的TdP病例（致命与非致命的）已经导致一些药物从市场上撤销并使另一些药物归为二线用药。由于QT/QTc间期延长是与提高发现心律失常敏感性有关的心电图表现，因此，新药在上市前进行充分的安全性评价应包括详细描述其对QT/QTc间期影响的特点。
2．目的
本指导原则旨在为药物申请者提供有关临床研究的设计、实施、分析和解释的建议，以助于评价药物潜在的致心脏复极化延迟的作用。这些评价应包括测试新药对QT/QTc间期的影响以及对心血管不良事件的收集。特殊药物的试验方法应个体化，并取决于药物的药效学、药代动力学、安全性特点以及预期的临床用途。
药物对心脏复极化影响的评价是一个需要不断研究的课题。因此，当收集到其他新数据（临床与非临床的）时，本指导原则将进行重新评价与修订。
3．适用范围
本指导原则的建议适用于那些能够全身吸收的新药，而不适用于那些分布高度局限和那些局部应用且不吸收的药物。当抗心律失常药物延长QT/QTc间期作为其临床发挥疗效的部分机制时，则重点在于药物拟用于临床的目的而非对心律失常的控制。尽管本文件原则上关注新药的研发，但其建议也适用于已批准药物在开发新剂量或新用法时可能导致显著更高的暴露（如最大峰浓度及药时下面积）时。如果对药物的新适应症或患者人群进行研究时，也应适当考虑心电图的改变。如果药物或其化学或药理学成分与药物上市后监测期出现的QT/QTc间期延长、TdP或心脏猝死有关，则应着重关注药物对QT间期影响的评价。
4．临床试验
4.1 评价药物对QT间期影响的总体方法
在药物的临床试验初期，药物应进行临床心电图评价，尤其应包括一个单独的实验用以评价药物对心脏复极化的影响（‘全面的QT/QTc研究’）。
4.2 ‘全面的QT/QTc研究’
全面的QT/QTc研究目的在于通过测量QT/QTc间期延长情况，明确是否该药物对心脏复极化有一个药理学作用阈值。当QTc平均效应约为10ms时，作为95%可信区间上限的校正后的阈值水平约为5ms。
试验应选择健康志愿者进行（严禁选择有增加心律失常风险的个体进行），确定一个药物是否影响靶患者人群的QT/QTc间期，则将在药物研发的后续阶段进行深入研究。有些药物由于安全性和耐受性问题而不适于在健康人群中进行临床试验（如精神抑制药、化疗药），则可选择患者作为受试者。
进行‘全面的QT/QTc研究’的确切时间取决于试验药物研发过程中的具体情况，但由于该项研究将为后续的试验提供最大限度的指导，故应在临床研发早期进行。一些基础临床数据，包括耐受性和药代动力学数据，对于该项试验的设计和实施非常重要，因此，该项试验通常不作为第一项研究。
‘全面的QT/QTc研究’结果可能会影响后续试验所获得信息的价值：
如果‘全面的QT/QTc研究’的结果为阴性，则应依照现行的方法在每个治疗领域搜集心电图数据以为药物研发的后续阶段进行充分评价。
如果‘全面的QT/QTc研究’的结果为阳性，则应在药物研发的后续阶段进行扩大的心电图安全性评价。
可能出现下列罕见情况：‘全面的QT/QTc研究’是阴性结果，但非临床数据却显示强阳性结果（如hERG阳性在低浓度水平，但体内动物模型结果中却是强阳性结果）。如果其他数据无法解释这种矛盾，并且试验药物在药理学相关的范围内，那么在药物研发的后续阶段应进行更大范围的心电图安全性评价。
4.3 ‘全面的QT/QTc研究’后的临床试验评价
该评价的目的之一是，全面描述药物对目标患者人群QT/QTc间期的影响，尤其应关注与剂量和浓度相关的影响。研究中选择暴露于足够剂量范围的患者以及一些具有可能导致TdP发生的其他危险因素的患者进行试验是很重要的。
此评价的另一目的是，在得到‘全面的QT/QTc研究’阳性结果之后，应注意收集试验中出现的有关不良反应方面的信息，这包括患者出现明显的QT/QTc间期延长（如，＞500ms）或出现严重的心血管不良事件表现为心律失常（如TdP）。要对这些病人可能存在导致这些事件的危险因素（如存在长QT综合症的基因型）进行详细的评价。
4.4 临床试验心电图数据的分析
药物对标准心电图间期和波形影响的评价是任何新药申请中安全性数据的基本组成部分。
不论‘全面的QT/QTc研究’的结果如何，应汇总所有试验中作为不良事件所记录到的心电图变化并对其进行分析。
4.5 不良事件
除了有关心电图间期变化的数据外，不良事件数据可为药物潜在致心律失常作用提供另一个信息，包括：
临床试验期间治疗的提前中止和剂量调整；
如果可行，应提供上市后的不良事件报告。
尽管药物导致的QT/QTc间期延长通常没有症状，但在服用试验药物的患者中，某些不良事件发生率的增加可能预示着潜在的致心律失常作用。下列临床事件的发生率应在治疗组与对照组间进行比较，尤其当有证据表明药物具有延长QT/QTc间期作用时：
扭转型室性心动过速（TdP）；
猝死；
室性心动过速；
心室纤颤和心室扑动；
晕厥；
癫痫发作。
对于所有严重心脏不良事件应提供患者详细的叙述，因为其将作为任何严重事件或导致治疗中止事件的病例。在评价药物导致QT/QTc间期延长与不良事件的因果关系时，应注意考虑瞬时的关系及事件发生时收集到的心电图结果。
在评价新药的安全性时，我们应该考虑患者准入标准和排除标准的选择在多大程度上可能影响研究人群出现QT/QTc间期延长和伴随不良事件的风险（如应排除以下情况：心脏伴随疾病或肾/肝功能受损，禁止合并应用利尿剂）。大部分理想的临床试验应该包括有足够代表性的女性和老年患者，以及有伴随疾病和伴随治疗的目标应用人群。
此外，还应关注：由于出现QT/QTc间期延长而中止临床试验的受试者或患者、在药物治疗中出现明显QT/QTc延长或TdP的基因型患者、上市后的不良事件报告。
5．QT/QTc间期延长作用与评价方法的相关性
很难确定药物是否对平均QT/QTc间期具有延长作用，因为此种作用很微弱以至于没有明显意义，但心律失常发生的危险显然随药物致QT/QTc间期延长程度的增加而增加。
不管药物延长QT/QTc间期的程度大小，药物的研发与批准都取决于它对与未治疗疾病或功能紊乱相关的发病率与死亡率的改善情况，并证实其临床价值，尤其是与现有治疗方式比较时更是如此。如果证实该药物在对其他治疗药物有抵抗的人群或有耐受或禁忌的患者中有效，则当适应症限制用于这类患者时，可批准该药物用于同样的疾病。

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