皮肤外用药物增加规格品种研发与评价的一般考虑

审评三部谢松梅

摘要：本文通过分析影响药物经皮吸收的主要因素，结合审评实际发现的问题，初步探讨皮肤外用药物增加规格品种研发与评价应考虑的问题。通常皮肤外用药物增加规格时必须考虑以下几点：药物适应症和用法用量范围与原规格同品种的一致性、药物自身特性、药物剂型、药物浓度、基质成分的选择和各成分的浓度、药物应用面积、应用部位等。因此，皮肤外用药物增加规格时应结合上述多种因素综合考虑才能评价其规格选择的合理性。
关键词：皮肤外用药物，增加规格，研发与评价

近来，针对越来越多药品增加规格的情况，药审中心通过电子刊物、部间协调会等多种形式，对规范增加规格品种的审评提供了参考。然而，由于皮肤自身结构的特点以及皮肤外用制剂的特殊性，有关其增加规格品种审评的具体意见尚在讨论之中。因此，本文将针对皮肤外用药物经皮吸收特点及药物自身特性，结合审评实际发现的问题，就其增加规格品种研发与评价应考虑的问题进行初步探讨。
一、影响皮肤外用药物转运的因素 [1,2,3]
皮肤局部外用药物的经皮吸收特点明显不同于口服制剂经胃肠道吸收以及静脉制剂直接入血发挥药效的特点，因此，理解皮肤药代动力学特点，尤其是理解药物经皮吸收特点对皮肤外用药物增加规格审评的考虑具有重要作用。
药物经皮吸收的过程主要包括释放、穿透及吸收入血循环三个阶段。其中，局部给药局部发挥疗效的药物仅需通过释放和穿透两个步骤，此类制剂在皮肤外用制剂中占多数；而局部给药全身发挥疗效的药物则需通过上述三个步骤。已经证实，影响药物经皮肤吸收的因素主要包括以下几个方面:
1.生理因素：包括皮肤的水合作用、年龄、受损皮肤的完整性、皮肤的温度、部位等。
2.药物应用部位和时间、药物浓度、药物应用面积等。
3.药物的理化性质：药物的透皮吸收与其脂溶性大小、油/水分配系数等密切有关。
4.基质各成分的理化性质：①赋形剂：可在一定程度上通过影响药物的作用及理化性质而影响药物的经皮吸收。②表面活性剂：通过改变药物在赋形剂中的溶解度及有效药物的浓度等影响药物的经皮吸收。③渗透促进剂：能显著增加药物透皮速度或增加药物透皮量。
二、皮肤外用药物增加规格研发和评价应考虑的问题
所有药物制剂的规格，均应根据药代动力学、药效动力学、机体因素及方便用药等综合因素而规定确立的，因此，药物规格的增加也应建立在科学、合理的基础之上。
增加规格品种可以分为两大类：1）增加规格的同时，改变适应症和/或用法用量；2）在相同适应症和用法用量下增加规格。前者应首先提供改变适应症和/或用法用量的试验依据，再进一步评价所增加规格的合理性。后者较为多见。
综合前述影响皮肤外用药物经皮吸收的主要因素，通常认为，在相同适应症和用法用量条件下，与变更规格有关的因素主要有以下几个方面：
1.药物浓度：
经皮吸收与皮肤部位的局部药物浓度直接相关。药物通过皮肤的渗透是被动扩散过程，随着皮肤表面药物浓度的增加，渗透速率提高。因此，药物浓度的增减在一定范围内可直接影响药物的安全有效性，如增大药物浓度，可能带来安全性担忧，而降低药物浓度，则可能带来有效性担忧，因此，如要改变药物的浓度，应在进行充分试验的基础上才可考虑。
2.基质成分的选择和各成分的浓度、容积的影响：
基质是皮肤外用制剂最重要的组成部分，其对透皮速率影响很大。基质作为药物的载体，很大程度上制约着药物的释放和药物在给药系统与皮肤之间的分配，故其对局部用药中活性药物的吸收和效力有明显影响。
基质中的赋形剂、表面活性剂、促渗剂及各自浓度等均影响药物的吸收，其中促渗剂的影响较大。因此，对于皮肤外用制剂除考虑主药量、药物浓度等因素外，还应充分考虑各基质成分的特性。
3.药物的剂型：
不同的剂型将直接影响药物的释放性能，药物从给药系统中释放越容易，越有利于药物的透皮吸收。因此改变剂型药物应充分比较新剂型与原剂型之间在释药性能上的差异大小，如差别不大，则可依据原剂型规格进行设计，如差异较大则应在临床应用具有合理性前提下进行相应的试验而确定规格。
对于增加规格的同时改变适应症和/或用法用量的品种则应首先在证实其适应症和/或用法用量合理性的前提下，对其规格变更除充分考虑上述因素外，还应综合考虑所选适应症患者用药部位皮肤的生理状况，用法用量中药物应用时间、应用面积等直接影响药物经皮吸收的因素，以综合评价在新适应症和/或用法用量下其规格设计的合理性。
三、皮肤外用药物增加规格品种审评中的常见问题：
（一）在相同适应症和用法用量下增加规格：
1.主药量不变，辅料量增加，导致浓度下降，引起有效性担忧；
例：某已有国家标准药品的变更规格，国内已上市规格有10g:0.2g，20g:0.4g，15g:0.3g，13g:0.26g，已上市各规格浓度均相同。而申报规格为15g：0.2g，其适应症、用法用量与已上市同品种完全一致，这就导致小于原规格浓度的新申报规格可能在原适应症、用法用量下不能发挥足够的药效。
2.主药量不变，辅料量降低，导致浓度上升，引起安全性担忧；
例：某增加规格品种，国内已上市规格为15g：150mg，而申报规格为10g:150mg，由此导致，相同适应症和用法用量下，新申报规格浓度上升，可能引起安全性担忧。
3.主药量和辅料总量均不变，但辅料中加入经皮促渗剂（或表面活性剂）或原有的经皮促渗剂量（或原有的表面活性剂量）增加，增加了药物的吸收，导致药物进入皮肤的量增加，从而引起安全性担忧；
如申报上述情况的增加规格，应进行正规的试验以证实该规格设计的合理性。
（二）变更规格的同时，改变了用法用量：
某进口软膏剂，国内已上市规格为2μg/g，用法用量一日2次。新申报增加20μg/g规格，适应症与原规格同品种一致，用法用量为一日1次。新规格中主药和辅料总量不变，主药量明显增加（为原规格浓度的10倍），而用法用量中用药次数的减少不足以抵消主药的增加量，这导致新规格每日用药总量较原规格明显增加，从而引起安全性担忧。
四、小结
皮肤局部外用药物由于其经皮吸收的特殊性、基质成分的复杂性、实际用量的难以确定性等，对其变更规格品种的研发和评价增加了难度。因此，在此类品种的研发和评价时，应注意在考虑药物临床适应症和用法用量合理性的基础上，结合药物自身特性、药物剂型、药物浓度、基质成分及浓度的选择、用药部位和面积等多种因素以综合评价该规格的合理性。

参考文献：
1. Hardman JG, Limbird LE. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics。1394-1412。
2. 靳培英。皮肤病药物治疗学，第九章外用药总论之皮肤外用药药理学，664-677。
3. 药剂学，第二十一章第三节，透皮吸收833-843。

皮肤外用药物增加规格品种研发与评价的一般考虑

最新政策法规资讯

最新其他政策

同部门最新其他政策