化学药仿制药品申报资料需注意的药学方面问题
审评四部药学组
目前化学药品仿制药申报数量逐渐增加，被仿制药品的范围也越来越广。申报单位多为生产企业，其中部分企业研发能力较弱，加之目前尚无明确的仿制药研究指导原则，以上因素造成部分仿制药申报资料距批准生产的技术要求有较大差距。
我部药学组将在审评过程中发现的一些常见问题，进行了总结，希望对仿制药研发单位有所帮助。
一、建议申报单位进一步提高对仿制药研究的重视程度
部分申报单位认为仿制药品均为已上市产品，结构明确，有质量标准，不用像新药一样要求，对仿制药品研究工作进行的不深入，甚至误认为，只要制备3批样品按质量标准检验合格即可。
实际上，对于某仿制药的申报单位而言，该仿制药（不含补充规格的申请）的研制工作是全新的。仿制药的审评原则和新药一样，均应达到安全、有效、质量可控。药学方面，研制仿制药与新药的区别主要在于已有质量标准，一般无需建立，但需验证现行标准是否可控制仿制药产品质量，其余部分的药学要求基本相同，即应从合成、制备、结构确证、质量研究、稳定性等各方面对仿制药进行系统研究，最终保证产品质量不低于被仿制药。
目前国家尚未公布仿制药研究指导原则，建议申报单位参考新药指导原则进行各项药学方面研究，以确保产品的质量。同时也希望申报单位从思想上象对待新药一样，重视仿制药的研发，做出质量更好的产品。
二、申报仿制原料药时应注意的技术问题
合成工艺：合成路线一般应有文献依据，说明选择合成路线的理由，工艺流程图应完整，合成步骤说明反应条件或反应参数，关键中间体有质控方法（尽可能提供详细方法和图谱），重要合成原料要有合法来源、质量标准。制备工艺中应尽量避免使用ICH分类中的第一类溶剂，限制使用第二类溶剂，如果使用了这些溶剂则要对其在成品中的残留量进行检查。另外应提供三废处理措施。
结构确证：结构确证所用对照品，首选国家标准品或对照品，如为国外对照品应提供对照品来源的合法证明、批号；如对照品从制剂中提取，应说明提取方法及纯度。结构确证最终要求是：确证本品结构与被仿制药一致。除采用紫外、红外、核磁共振等常规手段进行结构确证和解析外，如结构中含结晶水、有异构现象（如光学、几何异构）、有不同的晶型（如甲苯咪唑），也需对此进行相应的测试和解析。
对于不能用理化手段测定结构、纯度的药品（如部分生化药品），其原材料和生产工艺应与被仿制药品相同。
质量研究：按现行法规要求，仿制药质量不得低于已上市的被仿制药。由于已有国家质量标准，故一般无须建立新质量标准。仿制药质量研究的主要目的是考察仿制药产品质量(与被仿制药进行对比)，同时验证现行标准是否可控制产品质量。
质量研究项目应全面，除按照现有标准研究外，还需增加标准以外的部分项目研究（如有关物质、有机溶剂残留量检查），以全面考察产品质量。以有关物质为例，由于所采用的合成路线可能与被仿制药不一致，使终产品所带入的杂质不尽相同，如果现行标准未收载该检查，则应按照新药指导原则，建立合适的检查方法，提供详细的方法学研究资料，制定合适的限度，并用于稳定性考察。如果现行标准中已有有关物质检查方法，则需验证该方法是否可控制不同工艺生产的仿制药品的有关物质。
三、申报仿制制剂时需起注意的技术问题
工艺和处方：单独申报制剂，应提供原料药的合法来源（购货发票、质量标准、检验报告），辅料应符合药用标准（对地方标准原料药要提供地标升国标的证明文件）。注射剂所用原辅料应符合注射用标准。应提供处方依据及筛选过程，对处方中特殊辅料的作用应进行解释，必要时进行主药与辅料相互作用研究。还应提供较详细的制剂工艺。
质量研究：要求考察项目全面，各方法合理可行。重点应考察辅料对标准中各鉴别、检查、含量测定的影响，应尽可能提供方法学研究资料和图谱。一般地，因有关物质为反映产品质量的重要指标，在制剂的质量研究中应进行该项目考察，建立合适的方法（需有方法学验证资料，包括考察溶剂、辅料的干扰，使用破坏溶液、中间体考察方法分离度，测最低检出量等）和限度，并用于稳定性考察。部分申报资料对制剂的有关物质检查重视不够。
口服制剂一般要求与被仿制药进行溶出（或释放度）比较，应提供仿制药品一批6片6条溶出（或释放）曲线与被仿产品1批1条的平均溶出曲线的对比；三批仿制药品与一批被仿制药品溶出度（释放度）数据及溶出曲线；现行标准已有溶出度（释放度）检查方法的品种，除提供上述资料外，还需提供辅料或空胶囊干扰试验的数据；现行标准中无溶出度（释放度）检查的品种还应提供方法学试验资料。
四、稳定性研究需注意的问题
一般应提供三批仿制药至少各6个月的加速和长期留样试验资料，提供完整的稳定性试验图谱，凡可测得具体数据的项目须提供数据而不能简单以“符合规定”字样代替。建议提供尽可能长时间的长期留样结果，以确定有效期。
以上是我部药学组在仿制药审评工作中总结的几点，希望能对申报单位有借鉴意义，把我国仿制药的研制和生产推上一个新台阶。
类别:审评四部
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