对生物等效性试验中出现不等效结果的分析

审评四部康彩练高晨燕

生物等效性是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。
按照《药品注册管理办法》的要求，属于化学药品注册分类5、注册分类6的口服固体制剂需要进行生物等效性研究。目前申报的品种中，大多数试验结果提示试验制剂与参比制剂具有生物等效性，然而有部分品种的试验结果提示，试验制剂与参比制剂相比，在某些药代参数已经超出了等效性判断可以接受范围，因而最终的结论判断为“生物不等效”。
本文试从评价的角度对“不等效”的原因进行多方位的分析。
一. 生物等效性试验本身的原因：
生物等效性试验，虽然是在人体进行的试验，但其目的却并非为了直接观察试验药物的安全有效性，而是以体内试验的方法来评价两个制剂之间的差别以及这种差别程度的可接受性。因此，生物等效性试验从试验设计开始，就应该尽可能地减少试验中的干扰因素，如采用交叉设计、统一受试者性别、缩小受试者年龄体重差异、空腹服药等等，以期将干扰因素降至最低，将制剂因素暴露充分。在出现“不等效”结果时，除分析上述因素外，还应对以下各方面加以分析：
1. 分析方法的可行性：
生物样本的分析方法是生物等效性研究中最基本的测量工具，因此，所选定的分析方法必须具备一定的特异性、灵敏度、精密度和准确性，如果分析方法出现问题，测定得到的结果不可信，则以此为依据所进行的任何分析都将失去意义。
2. 参比制剂的质量：
参比制剂是试验中所确立的一个标杆，理论上讲，已经上市的药物其安全有效性已经得到确认，以此为参比制剂不应该出现问题。然而，事实与理论往往是有一定的差别的。产品质量参差不齐的现象比比皆是，因此，由于参比制剂的质量问题而出现“不等效”结果，导致更换参比制剂重新进行试验的情况也有发生。能够防患于未然的方法就是在试验前选择质量好的产品作为参比制剂。一般情况下，推荐作为参比制剂的产品包括原发厂的产品和市场上的主导产品。
3. 生物样本的采集点的选择：
生物样本采集点的确定应考虑到吸收、分布、消除相的全过程，以文献中有关药代动力学的数据和预试验的结果做参考来设定。在出现“不等效”时，应该分析是否因为生物样本的采集点设置不合理造成的。
在采集点设定时，除按照指导原则要求设计外，还应考虑：1）服药后的第一个取血点应根据产品特点尽量早，当药物的吸收很好时，尤其是当药物的溶出成为吸收的限速点时，应尽量增加吸收相的取血点，避免第一个点就是峰浓度；2）尽量在达峰时间附近多设计几个点，以免因取血点过于稀疏而错过了真正的峰浓度；3）取血时间一定要足够长，减少曲线下面积的估算部分。
二. 药物的原因：
在生物等效性试验出现“不等效”的结果时，对其原因的分析一般需要首先考虑试验本身是否出现了问题，然而，当排除了试验的因素之后，我们的目光就会落在药物的因素上。
1．药物的理化性质：
药物的理化性质往往是药物吸收的重要影响因素。比如，对于难溶性药物，往往原发厂产品在最初开发时，会设计多种处方和工艺，以探索最佳生物利用度。在仿制这些产品或改变其剂型时，则应充分考虑到药物本身的理化性质对药物吸收的影响。
2．处方工艺问题：
对于仿制药，在无法了解到被仿产品的处方、工艺的情况下，要使仿制药与被仿产品的处方、工艺完全相同，可能性非常小。在绝大多数情况下，产品的研发者都是根据化合物特点、剂型特点，根据经验和常规处方情况，自行设计并筛选产品的处方，而制备工艺则大多数情况下是一些常规的生产工艺。
自行设计的处方工艺究竟与被仿产品是否存在差异、在体内是否能够达到相同的崩解和溶出进而收到相同的临床效果，这正是生物等效性试验所要考察的内容，也是进行生物等效性研究最直接的目的。因此，在出现“不等效”的试验结果时，如果试验本身是科学的、规范的，是可以真实的反映药物口服后的体内吸收过程的，那么其最直接的原因，也是最需要关注的原因，就是制剂的处方、工艺问题。此时，需要产品的研发者根据生物等效性试验所反映出来的问题，改变生产工艺，甚至处方，以期达到与被仿产品的生物等效，并说明临床应用上的可替代性。
对于简单改剂型的产品（注册分类5），出现“不等效”的原因除与剂型的改变有关外，其它与仿制产品基本相同，在此不再赘述。
三. 关于个体差异：
从目前审评中分析，在出现“不等效”结果的药物制剂中，个体差异较大的药物比其他药物所占的比例要大。究其原因，多数情况是进行生物等效性试验设计时并未考虑到个体差异会带来的影响。比如，适当增加受试者例数以增加把握度；采用重复交叉设计以了解个体内差异的情况等。当然，对于高变异药物（个体内变异系数大于或等于30%）不同国家在等效性界值方面正在考虑与普通药物要有所差别，而我国目前对等效性判断的界值与其他国家相比要宽得多。
应该强调的是，当出现不等效的结果时，不能武断地把不等效的原因简单地归于高变异，只有在排除了其他影响因素（如制剂处方、生产工艺、等）并对临床研究方案进行了仔细评估和调整（如增加样本量，合理设计取样点、提高生物样本检测手段等）后，如仍然存在生物不等效现象，方可认为不等效是由于药物高变异所致，对于高变异药物的生物等效性试验如何评价，国外和国内的研究机构、评价机构正在进行广泛的讨论和研究。

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