浅谈溃疡性结肠炎中药新药临床设计考虑要点

                                       审评二部  唐健元 

    溃疡性结肠炎（UC）是一个发生于结肠的慢性、反复发作的炎性肠病，其病因尚不十分清楚，目前认为是由多因素相互作用所致，主要包括环境、遗传、感染和免疫因素。病变主要限于大肠粘膜和粘膜下层。临床主要表现为腹泻、粘液脓血便、腹痛，病情轻重不等，多呈反复发作的慢性病程。国外文献报道，UC的病程越长，癌变率越高，起病20年后癌变率7.2％，30年后癌变率16.5％。
  国外流行病学研究估计在15～25岁好发人群中每10万人就有70～150例发生该病，其发病率与地域差异和种族差异有关，但未见有性别差异，且非吸烟人群患UC的比例较高。UC可发生于任何年龄，但以20～40岁的中青年为主，主要并发症有严重出血、肠穿孔、肛瘘、肠梗阻、结肠癌和感染性休克等。大约40～50％的患者局限在直肠或乙状结肠部分，30～40％的患者可以蔓延至乙状结肠以上部分但不会包括全结肠，20％的患者为全结肠炎，也有约15％的UC患者具有肠外表现，如关节痛、皮疹、口腔溃疡、眼病、脊柱炎或皮肤红斑。
    目前药物治疗主要有水杨酸类（如柳氮磺胺嘧啶SASP和5-氨基水杨酸5-ASA）、糖皮质激素、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤AZA和6-羟基嘌呤6-MP）、免疫调节剂（如单克隆抗体或人体重组细胞因子）和中药等。
    本病相当于中医“痢疾”、“肠癖、“肠风”、“脏毒”等范畴，目前共识认为在UC患者中采用中药干预具有一定优势，但文献报道多为个人经验用药，体现的是辨证施治，中医证候表现为初期以实证为主，病久则虚实夹杂，主要证型有湿热蕴结、肝脾不调、脾肾虚弱、脾肾阳虚和气滞血瘀，其治疗途径有口服、灌肠以及针灸等方法。但尚缺乏确凿可信的大样本、设计合理的RCT试验。以下就此类适应症的中药临床设计关注点与各位同行共同探讨。
一、研究目的
    由于本病临床治疗目的在于控制病情活动，维持缓解和防止并发症，因此研究目的宜围绕溃疡性结肠炎治疗用药进行拟定，但应注意疾病的分期不同其研究目的可能不同。其中疾病的活动期治疗目标在于尽快控制炎症，缓解症状和防止并发症；而缓解期治疗目标在于维持治疗效应，预防复发和提高患者的生活质量。
二、诊断标准
    目前UC诊断主要依据临床表现（腹泻和出现粘液脓血便）、肠镜检查（持续水肿、质脆、粘膜颗粒状和结肠粘膜溃疡）和组织学检查（隐窝结构紊乱或脓肿、溃疡），同时应排除结肠炎感染因素和恶性病变。由于本病误诊率较高，一般在22％以上，故有必要在试验设计时结合学科进展尽量采用最新公认的诊断标准。
（一）目前国内诊断标准
    1.临床表现：有持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。其临床表现与病变范围、病型及病期等呈相关性。
    2.肠镜检查：病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布。①黏膜充血水肿、易脆、出血及脓性分泌物，亦常见黏膜粗糙，呈细颗粒状。②病变明显处可见多发性糜烂或溃疡。③可见结肠袋囊变浅、变钝或消失，假性息肉及桥形黏膜等。
    3.钡剂灌肠检查主要改变：①黏膜粗乱及(或)颗粒样改变；②肠管边缘呈锯齿样或毛刺样，肠壁多发性小充盈缺损；③肠管短缩，袋囊消失呈铅管样等。
    4.组织病理学检查：活动期:①固有膜内弥漫性慢性炎细胞和中性粒细胞浸润；②隐窝炎症或脓肿形成。黏膜糜烂溃疡；③隐窝上皮增生，杯状细胞减少等；④可见黏膜表层糜烂，溃疡形成，肉芽组织增生。缓解期：①中性粒细胞消失，慢性炎性细胞减少；②隐窝大小形态不规则，排列紊乱；③上皮与黏膜肌层间隙增大；④潘氏细胞化生等。
    本病应在排除细菌性痢疾、阿米巴痢疾、慢性血吸虫病、肠结核等感染性结肠炎及结肠克罗恩病(CD)、缺血性结肠炎、放射性结肠炎等非感染肠炎基础上进行诊断：①根据临床表现和结肠镜检查3项中之1项及黏膜活检可肯定诊断；②根据临床表现和钡灌肠检查3项中之1项可诊断本病；③临床表现不典型而有典型的结肠镜或钡灌肠改变者可以拟诊为本病；④临床表现典型而结肠镜和钡灌肠检查并无典型改变，应列为疑诊随访；⑤初发病例、临床表现与结肠镜改变均不典型者，暂不诊断UC,可随访3～6个月。
    诊断内容包括临床类型、严重程度、病变范围、病情分期、肠外表现和并发症等(五定)。①临床类型指慢性复发型、慢性持续型、暴发型和初发型。②严重程度分为轻、中、重3度，轻度患者腹泻<4次/d，便血轻或无，无发热、脉搏加快或贫血，血沉正常；中度介于轻重度之间；重度患者腹泻>6次/d，明显黏液血便、体温在37.5℃以上，脉搏>90次/min， Hb<100g/L ，血沉>30mm/h。③病变范围分为直肠、直乙结肠、左半结肠、广泛性、全结肠、区域性结肠受累。④病情分期指活动期、缓解期。提倡用疾病活动指数(DAI)，如Sutherland DAI(也称Mayo DAI)显示疾病活动度，0.黏膜正常；1.轻度脆性增加；2.中度脆性增加；3.渗出、自发性出血。⑤肠外表现可有关节、皮肤、眼部、肝胆等系统受累；并发症可有大出血、穿孔、中毒性巨结肠、癌变等。
（二）诊断步骤
    诊断时应注意大便常规与大便培养不少于3次，并根据流行病学特点为排除阿米巴痢疾、血吸虫病等进行相关检查。结肠镜检查的同时应进行活检，暴发型患者可暂缓检查。钡剂灌肠检查可酌情使用。常规实验室检查（血常规、血浆蛋白、血沉、C-反应蛋白、腹部平片、超声检查）有助于确定疾病的严重度和活动度。
（三）鉴别诊断
    本病诊断过程中应注意与慢性细菌性痢疾、慢性阿米巴肠病、血吸虫病、结肠癌、IBS、克罗恩病、结肠息肉、溃疡型肠结核、结肠憩室炎以及伪膜性肠炎等进行鉴别。
三、受试者选择
    由于UC患者的病情分期、严重程度、病变范围、伴随治疗和既往治疗等病例特征与受试药的有效性评价和在设计给药途径时有密切关系，故在纳入患者时应根据其研究目的合理制定纳入标准。同时还应注意结合溃疡性结肠炎的流行病学情况，考虑本试验中是否应就受试者的年龄范围、族群因素以及吸烟史等予以具体规定。
    研究人群应能体现特定的治疗目的（诱导缓解还是维持缓解），以及研究药物的治疗途径（全身还是局部给药）。一般来说，UC病变范围仅局限在结肠远端者（直肠炎或直肠乙状结肠炎）可采用如纳栓或灌肠等局部治疗手段，而病变范围广泛者（超过乙状结肠以上者）宜采用口服或静脉途径的全身给药方式。
    试验中也可对某些特殊用药人群进行观察，如难治性人群（至少3～6个月的AZA/6-MP足量治疗未出现改善者）、糖皮质激素依赖性患者或激素不耐受者以及青少年等。鼓励对未成年人群展开相关研究，也鼓励开发更为适用于儿童的制剂。在开展儿科试验时，合适的年龄下限应为6～8岁。
四、试验设计
    试验设计可采用加载试验，其中的基础治疗或伴随治疗欧盟推荐在诱导缓解中5-氨基水杨酸（5-ASA）剂量应稳定在2周以上、持续缓解应稳定在4～6周以上，而硫唑嘌呤（AZA）/6-羟基嘌呤（6-MP）要求剂量稳定至少在3个月以上。至于试验设计的一般原则和方法此处不再赘述。
五、国内UC治疗方案
（一）活动期治疗方案
    根据病情严重程度和病变部位，并结合治疗反应来决定。①直肠炎主要予5-ASA或糖皮质激素保留灌肠（每晚睡前），可以辅以口服氨基水杨酸制剂。②轻、中型结肠炎先予口服氨基水杨酸制剂，辅以5-ASA或糖皮质激素保留灌肠；疗效不佳者改为口服糖皮质激素，病变累及全结肠者一开始予口服糖皮质激素。③重型结肠炎先予静脉使用糖皮质激素后改口服，足量治疗7天症状无改善者需考虑予环孢素静滴或手术治疗。④糖皮质激素疗效不佳或激素依赖的慢性持续型患者加用免疫抑制剂如硫唑嘌呤（AZA）治疗，疗效仍不佳者或药物不良反应严重，已明显影响生活质量者可考虑手术。
（二）缓解期维持治疗
    缓解期必须予氨基水杨酸制剂维持治疗，我国推荐以活动期有效治疗量的半量（如SASP 2g/d）维持治疗1～2年。国外研究报道以活动期有效治疗量相同剂量维持缓解效果优于半量，疗程宜长达3～5年。对于病情重、复发频的患者维持治疗的剂量宜大、疗程宜长。对慢性持续型用硫唑嘌呤（AZA）等免疫抑制剂能获得缓解者则用原剂量免疫抑制剂作维持治疗。
六、对照药和疗程
    对照选择可选用安慰剂对照、阳性药对照或安慰剂和阳性药双对照。欧盟推荐若为观察防止复发，在轻度活动性病变中可采用安慰剂对照；在诱导缓解和维持缓解研究中，用作二线和加载治疗的药物，也可采用安慰剂对照。至于阳性对照，欧盟推荐在轻、中度活动性UC且病变范围超过乙状结肠者，可选用柳氮磺胺嘧啶（Sulfasalazine，SASP）或5-氨基水杨酸（5-ASA）为阳性对照药；在重度UC的诱导缓解中，作用全身的糖皮质激素应被使用；对于直肠炎和直肠乙状结肠炎，采用5-ASA或糖皮质激素的局部治疗也可作为活性对照。
    疗程方面，欧盟规定诱导缓解的研究周期一般为8～12周，维持缓解的研究周期至少1年，并推荐至少12周的无治疗随访。在中药临床试验设计中可借鉴以上国外指导原则有关对照药选择和疗程规定进行考虑。
七、评价指标
（一）主要终点指标
    ·活动期：一般可将症状体征的消失作为主要评价指标，如大便次数正常且无粘液脓血便。但在使用类固醇治疗患者的加载试验中，应将一个预期的激素减量作为指标进行评价。对于那些在常规治疗中失败的活动期重度患者，12个月的结肠切除术发生率也可以作为一个适宜的指标。对于激素依赖性患者而言，疾病缓解或能够终止类固醇治疗可作为一个复合的主要终点指标。对于类固醇治疗无效的患者，主要终点指标应是诱导缓解。
    ·缓解期：此类患者的治疗目标是维持治疗，预防复发和提高患者的生活质量。其主要有效性指标应是整个试验期间维持缓解的患者比例。临床复发应同急性感染性疾病鉴别。
（二）次要终点指标
    次要终点指标有肠镜表现、大便次数改变、肉眼下脓血便的消失、C-RP正常和/或其他急性期反应以及生活质量的正常。预先确定的治疗应答率、激素依赖者的激素减量以及组织学评分也可用作次要有效性指标评价。
（三）未成年人群的有效性评价
    在难治性儿童患者中，当维持缓解时停用类固醇是一个重要结果并应作为一个可接受的主要终点指标。在纳入试验的儿童UC患者中还应注意观察其生长、营养和青春期发育情况。儿科人群的肠外表现也很常见，这些相关表现的应答在其试验中也是重要的次要终点指标。
（四）中医证候评价
    由于中医证候本身是由一组疾病相关症状群和体征所组成，故在有效性评价中，中医证候能够在一定程度上反映受试药的治疗效应，但应注意避免兼夹症对主症有效性评价的干扰，并应正确看待中医证候的综合疗效。鉴于中医证候评价类似于目前的生存质量评价，其主症考虑不应脱离UC最主要的临床表现，且受试药对主症有明显改善或控制才有意义支持其中医证候的有效性。
八、安全性评价
    由于UC药物治疗存在不同给药途径，如口服、静脉或直肠给药等方式，故在UC安评中还应结合给药途径和给药部位进行考虑。在加载试验中出现的不良事件需考虑是否存在药物相互作用而导致用药风险增加的可能。此处不再赘述常规安全性评价方法和原则。
    目前UC已被WHO列为世界难治性疾病之一，而中医药对UC的治疗优势需通过设计科学的大样本、随机对照试验予以验证，只有在保证方法学正确的基础上，才能得出具有说服力的研究结论。
    以上观点，供大家参考。