整理已有国家标准化学药原料药申报资料时需重点考虑的内容

审评三部徐超斗

摘要：已有国家标准药品的研发和审评中关注的重点内容是药学方面的研究工作。本文结合审评体会就已有国家标准药品原料药申报资料中药学方面应重点考虑的内容，从合成工艺、结构确证和质量研究三个方面进行了分析，以期对规范研发、提供高质量的申报资料方面有所助益。

已有国家标准药品是指国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品。按《药品注册管理办法》（试行）的要求，此类原料药一般可免药理毒理及临床试验，因而需要靠药学方面进行的研究工作来把握本品的安全及有效性，故在研发和审评中关注的重点就是药学方面进行的研究工作是否到位，能否通过药学方面的研究保证产品的安全、有效和质量可控。
目前我国已有国家标准药品的研发质量已有了相当可喜的提高，但在审评中发现仍有部分品种在研发时仅从开发的角度考虑问题，而忽略了审评时需关注的重点，或是在整理资料时有所疏忽，在此结合审评体会对申报资料中药学方面需重点关注的内容进行归纳，以期对提供高质量的申报资料方面有所助益。
一、合成工艺：
1、关于合成路线：“兵马未动，粮草先行”，好的工艺路线是建立在已有工艺路线的基础上的，对文献、专利的查阅以及实验比较，是优化工艺、提高产品质量和产率、减少污染的基础。合成工艺应提供文献依据，对工艺的合理性和可行性作出分析，同时也能帮助审评人员快速把握和理解合成路线。2、关于起始原料：同一产品，由于合成路线或条件的不同，所采用的起始原料、反应溶剂及产生的中间体都可能会与已上市产品不同。对于手性药物，甚至会影响到终产品的空间构型。因此，对起始原料质量的关注就是产品质量控制的起点，对于合成条件较为温和，合成过程中不再产生变旋和引入新的手性中心的药物，如控制了起始原料的质量（纯度和手性），则终产品的空间构型就可基本控制。3、关于反应中间体：好的产品是生产出来的，而不是检验出来的，对反应过程和中间体的质控是终产品质量的可靠保证，对反应过种中产生的中间体的质控研究和可能产生的杂质分析、控制，是提高工艺水平，保证产品质量的重要步骤。同样，原料药中杂质的研究和控制也是审评关注的重点。
二、结构确证：
已有国家标准原料药的结构确证可与标准品或已上市产品进行对比研究，借鉴标准品或已上市产品的数据和图谱，对比确证产品结构的一致性，从而降低结构确证的难度，达到事半功倍之效。对于不能获得标准品或已上市产品进行对比的品种，则需按照新药要求，对产品结构进行研究。对于含多个手性中心，需要应用单晶衍射来确定空间构型的产品，如其空间构型由起始原料来决定，且起始原料本身就是已上市产品或起始原料构型有保证，则终产品的空间结构可基本保证，可不需再进行复杂的单晶衍射分析。
三、质量研究：
已有国家标准原料药由于合成路线、起始原料、所用溶剂、反应条件、甚至精制方法的不同，产生的中间体、杂质、残留溶剂会与已上市产品不同。因此在参考已有国家标准对共性问题进行质量控制的同时，还应针对产品的个性问题进行研究和控制，重点应对产品中可能存在的杂质和残留溶剂进行有针对性的研究，将其控制在合理的范围内。对于已有标准未能有效控制的项目，必要时应对国家标准进行增订或修订，以保证产品的安全、有效和质量可控。从这一点上，我们也能够理解已有国家标准药品是“仿药品而不是仿标准”这一理念。
应该说，已有国家标准药品的质量是研发和审评关注的核心问题，对合成工艺和结构确证的关注都是服务于产品质量的，也是保证产品安全、有效的前提。因此，对产品质量进行系统的研究，对于保证产品质量，提供高水平的申报资料，提高申报注册的成功率和审评人员的工作效率，其影响是不言而喻的。
以上是个人在药审中心培训过程中的一些体会，希望能对药物研发有所借鉴，有不妥之处，愿与大家共同探讨。

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