细胞毒类抗肿瘤创新药非临床安全性评价的一般考虑

审评五部王海学

摘要：
抗肿瘤药物的非临床安全性评价除常规的毒理学研究考虑外，更强调结合临床开发计划来进行试验项目选择和特殊毒理学设计。设计毒性试验及一整套毒理学研究方案时，需要考虑到药物的类别、达到预期目标的给药方案、给药途径，以及临床试验中拟纳入研究的受试者等重要因素。

抗肿瘤药物的非临床试验有别于非肿瘤药物的非临床试验。多数抗肿瘤药物常伴有严重的不良反应，通过谨慎用药和临床安全性监测，以及对毒性反应的及时处理，可使药物不良反应所致的危险性小于疾病自身的危险。鉴于肿瘤药物治疗可为晚期肿瘤患者带来益处，即使这类药物存在严重的不良反应，这些风险也是可以接受的。因此对于抗肿瘤药物创新药而言，无须在非临床试验中全面评价各项潜在风险，仅需要通过试验得到能够支持新药进入临床试验的基本数据即可。但是，由于抗肿瘤药物所针对的受试患者的身体状况通常较差，并且受试前往往已接受了其他具有毒副反应的治疗方法，因此提供一项相关的非临床安全性评价方案的难度和重要性也相应增加。当患者给予可能带来临床益处的药物剂量时，可能也会引起那些身体状况较差的患者出现毒性反应，因此抗肿瘤药物的非临床安全性试验应密切结合拟定临床开发计划来考虑和评价。
1. 非临床安全性试验研究和评价的基本认识
细胞毒药物最初临床试验的给药方式多为单次剂量，即患者每隔34周重复用药1次，以使其毒副反应（主要表现为骨髓抑制及胃肠道毒性）可以恢复。较少给药周期的重复给药的非临床安全性试验通常足以支持其进入临床试验。安全性评价包括啮齿类与非啮齿类动物的常规毒性试验，分别为：一项确定严重毒性剂量水平的啮齿类毒性试验，另一项是确保安全初始剂量水平的非啮齿类试验（通常为犬），上述试验中应进行毒性剂量水平下的组织病理学评价。
较少给药周期重复给药的非临床安全性试验中应对剂量-反应关系进行评价，同时也最好对毒物代谢动力学进行评价。该毒性试验的主要特点是：在给药早期与终末期均需要对临床病理学和组织病理学进行监测，以评价最大毒性反应、恢复性或毒性延迟情况。该项试验设计要增加受试动物，又要对早期处死的动物进行分析（如临床病理学与组织病理学）。
无论采用何种研究方案支持细胞毒药物早期临床试验的安全性，但一般在后续临床试验期间均需开展啮齿类与非啮齿类动物的延长的重复给药周期的试验。这些试验为每隔3-4周（与上市药物临床推荐用药方案相一致）给药1次，共约68个周期，或共计给药6个月，以支持细胞毒药物的III期临床试验和上市申请。该试验目的在于揭示药物在动物体内的毒性蓄积情况，以进一步预测药物在人体的蓄积毒性。
2. 结合临床I期与Ⅱ期试验方案的非临床安全性评价
一般来说，肿瘤药物的重复剂量毒性试验需达到或超过该药物在I期临床试验中的一个周期用药。如果希望在早期临床试验中长期给予某一肿瘤药物，那么开展的非临床安全性试验应包括：非临床药效学模型的毒性数据；作用机制研究；吸收、分布、代谢与排泄数据；急性毒性试验；扩大的急性毒性试验；引起扩大药理学效应的主要毒性；易于监测的预期毒性；确定可逆性或毒性增加的恢复期研究；一整套啮齿类动物的毒理学数据；和可能的安全性药理学、生殖毒性试验等。毒性试验中应使用与临床受试制剂、批号相同的制剂。根据该毒理学研究方案的覆盖范围与毒性特点，若临床试验长期长期用药前，通常需在各用药周期之间有一个短的停药期，以便阐明人用的安全性。
毒性试验应确立一个可观察到显著毒性的高剂量水平并阐明其毒性特点，以便在临床试验中避免或密切监测相关的毒性。重复剂量的毒性试验应包括非啮齿动物的毒物代谢动力学分析，如血药峰浓度Cmax、药时曲线下面积AUC、半衰期、分布容积、清除率、眼科和完整的临床病理学、心血管（心电图、血压、心率）测量以及全面的组织病理学评价。另外还应观察毒性可逆性的恢复期。若没有达到常规的安全性评价要求，毒性试验设计还应包含药效学动力学的测定。鉴于药效与暴露量相关，测定药物进入靶组织的药效活性，检测靶部位生物标记物的改变，进行完整的毒代动力学研究，这些有助于判断药效活性的暴露量，提示动物模型安全性研究结果预测人体试验的合理性，评价进入临床试验的可行性。
3、支持Ⅲ期试验与上市申请的非临床安全性评价
如果给药途径、给药间隔及制剂与临床试验一致，28天的毒性试验即可支持在I期及某些II期试验中相同给药期限的用药方式。更长给药周期的试验通常用于支持长期使用肿瘤药物的III期试验。根据国内的长毒试验指导原则、国际上的ICH M3与ICH S4A指导原则，啮齿类动物的最长给药期为6个月，非啮齿类动物的给药期为9个月。但也可以为6个月。非临床试验方案中，可设有3个月的试验，这是因为仅根据28天的毒性试验数据有时难以设计出适合啮齿类动物6个月及非啮齿类动物9个月的试验剂量水平，3个月的试验旨在为6个月试验及9个月试验提供合适的受试剂量。如果省略了3个月的试验，则将会在受试剂量水平选择方面具有一定的风险，并可能导致过早终止试验（受试剂量过高）或未充分评价出长期给药所潜在的风险（受试剂量过低）。在28天的毒性试验完成后，可根据临床开发的时限与迫切性时，来决定是否需开展3个月的试验。
4. 支持进入临床III期或上市申请的其它非临床安全性评价
4.1 遗传毒性
通常不以遗传毒性试验来支持试验用药在肿瘤患者体内的临床试验。但在新药申请上市时，则需提供遗传毒性的试验资料。若计划在健康受试者或非肿瘤疾病情况下进行人体试验，则要求需在临床试验早期完成遗传毒性试验。
4.2 致癌性
目前尚不需要以致癌性试验来支持肿瘤患者治疗药物的上市申请。在非临床研发计划中，通常也不包括该类试验。但是若最后以辅助性疗法上市（如用于未明确诊断和难以预期寿命期限的患者），则可能需要开展致肿癌性评价。
4.3生殖毒性试验
通常需要以II段生殖毒性试验来支持所有的新药申请，即使药物仅用于非妊娠人群也要求如此。但是若最后以辅助性疗法上市（如用于未明确诊断和难以预期寿命期限的患者），则需要开展生殖毒性试验。
5 非临床安全性试验中的附加研究要求
5.1 安全药理学
对于具有新作用机制的细胞毒药物而言，开展安全性药理学试验有重要价值。可以在非啮齿类试验中含有适合的心血管系统评价(心电图、血压及心率)、在各项试验中含有详尽的临床体征观察(旨在阐明中枢神经系统及呼吸系统毒性)。同样，鉴于急需促使抗肿瘤创新药物进入临床试验，目前还没有对评价心室复极化延迟可能的体外、体内试验进行要求。
5.2 免疫毒理学
若非临床试验中出现免疫抑制的表现，则应开展免疫功能的追踪观察试验。肿瘤药物常引发免疫抑制反应，但是临床肿瘤学家(给予试验用药物)未对此给予特别关注。虽然开展免疫功能抑制试验合乎情理，但这些数据并不是肿瘤药物非临床安全性评价方案中的一项重要内容。
5.3靶毒性试验
新药临床试验中，根据临床中所见毒性的性质、或同类其他药物在动物/或人体内的毒性特点，有时也需要开展靶特异性的毒性试验，如需要开展一项特定试验来探索某一特定器官毒性的性质、潜在机制、可逆性或可预防性等。
5.4 联合用药的毒性试验
肿瘤化疗常需联合用药。多数情况下在非临床模型中对联合用药的疗效进行了评价，临床前试验无需阐明联合用药的毒性。除非有理由相信药物协同作用将显著增加联合用药的毒性，一般不要求开展非临床安全性评价，当然其前提是每一种药物的毒性均在人体内得到了评价。若怀疑存在协同作用，如当一种药物调控另一种药物的代谢或消除过程，当两种细胞毒药物作用于同一靶点时，当两种细胞毒药物靶向互补代谢通路(如核苷直接合成与补救途径)时，或当药物显示出毒性重叠作用时，建议开展联合用药的非临床安全性试验。
6 非临床安全性试验对临床试验起始剂量选择的支持
细胞毒药物对于晚期恶性肿瘤患者体内试验的起始剂量通常为引发严重毒性剂量（MTD）的1/10或啮齿类动物的LD10 (根据体表面积换算，mg/m2)。如果该起始剂量未引发非啮齿类动物表现出严重的不可逆毒性，那么可以接受该起始剂量。如果在推荐剂量水平下非啮齿类动物(通常是犬)表现出不可逆毒性或已知非啮齿类动物是更为适宜的动物模型时，则该起始剂量通常为不引发非啮齿类动物表现出严重、不可逆毒性的最高受试剂量的1/6。外推计算时一定要评价动物模型的相关性，应评价非临床安全性评价方案中选择动物种属时的各种因素。有时也可根据药理活性预测剂量，而非最大耐受剂量(经毒性试验外推而来)来选择起始剂量。

结语
肿瘤药物的非临床安全性试验应密切围绕预期的临床方案进行设计和研究。设计毒性试验项目及一整套毒理学研究方案时，需要考虑到药物的类别、达到预期目标的给药方案、给药途径，以及临床试验中拟纳入研究的受试者等重要因素。
细胞毒药物的非临床试验和评价强调结合临床开发计划来考虑，可采用扩大的急性毒性试验或较短给药周期的试验来支持进入临床试验，但毒性试验应考虑更多的其它兼顾性试验研究。为了确证所设计的非临床项目能否满足对进入临床试验的支持，可以和非临床研究专家和审评部门进行早期沟通和交流。

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