前体药物生物等效性试验的几点认识

审评三部杨进波蒋煜

摘要：本文介绍了对前体药物生物等效性试验的几点认识和应当注意的问题，特别是标准对照品的问题。
关键词：前体药物；生物等效性

目前，前体药物用于人类疾病的治疗已经是制药工业上一种非常广泛的现象。前体药物也称前药（prodrug），其概念最早是由药物化学家Albert[1]于1958年首先引入的，他将前药描述为“在呈现药理作用前经历生物转化的化合物”。它们能克服某些具有生物活性活性化合物的一些不良性质，如吸收差、生物降解太快和制剂问题。但是，也应该看到前药设计也会产生大量的新的困难，特别是药理学、毒理学和临床性质的评价，例如常见的前体药物生物等效性试验的问题。
我们拟在以下几方面，对前体药物的立题依据、剂型设计、临床试验以及生物等效性等方面的评价要素进行讨论。本文根据平时的审评实践，就前体药物生物等效性试验提出个人的几点看法，欢迎业内人士给予批评指正。
1、测定前药是首选
通常情况下，生物等效性是评价试验制剂和参比制剂在药物吸收速度和程度上的异同，而测定母体药物是评价生物等效性的首选方法。因此对于前体药物，虽然具有药理活性的是代谢产物，但假如前体药物从制剂中释放并被完整吸收，同时其在体循环中的测定方法是可靠的，那么，最好的方法仍应当是以原型药（即前药）来评价两药的生物等效性。
2、同时测定前药和代谢物
一般很少考虑同时测定原型药和代谢物的水平用于评价生物等效性，但在有些情况下，如药物本身是无活性的前体药物，它在体内能快速转化成有活性的代谢物，而疗效和毒性主要与此代谢物有关。那么，代谢物的测定在生物等效性决策中也有重要参考价值，增加代谢物的生物等效性特征参数可以降低消费者替换使用药物的风险。例如，抗病毒药磷酸奥司他韦的活性代谢产物是强效的选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂，因而在考察其生物等效性时必须同时测定奥司他韦及其代谢物的药代动力学参数。
但对多数药物而言，代谢物在疗效或安全性方面的作用尚不清楚；若同时考虑前体药物及代谢物的药代动力学资料，当二者之一符合统计学要求而另—种未达到统计要求时，则难以进行生物等效性评价；或者由于药物在体内代谢过程的复杂性，难以提出一个统一的原则。因此，目前对是否需要在生物等效性评价中同时包括前药和代谢物资料，还没有形成一致性意见，也没有相关性指南。建议根据对前药在体内代谢情况的了解及代谢物在疗效和安全性方面的作用，特别是在药物代谢过程中能否形成有毒性代谢物等情况，综合考虑在等效性研究中是否进行代谢物的测定。
3、测定代谢产物的考虑
有些情况下，一些药物本身是无活性的前体药物，由于某种原因，如前药在生物基质中不稳定、快速代谢或分析方法学上有困难，无法测定生物样品中原形药物时；或者药物活性代谢物与药物疗效和安全性密切相关时，一般认为可采用测定生物样品中相应活性代谢物浓度的方法，进行生物等效性试验。例如：头孢呋辛酯（cefuroxime axetil），它是头孢呋辛（cefuroxime）的口服前体药物，服用后，迅速被胃肠道粘膜细胞中非特异性酯酶水解为活性成分——头孢呋辛而发挥药理作用。还有头孢泊肟酯（Cefpodoxime Proxetil），它是头孢泊肟（Cefpodoxime）的前体，口服后被肠道吸收，迅速经肠壁酯酶水解产生具抗菌活性的头孢泊肟。因这两个药服用后都被快速代谢，体内很难测到前药原型，所以等效性试验中，只能测定血液中的代谢物头孢呋辛和头孢泊肟作为替代检测指标。类似的情况还有头孢妥仑匹酯、头孢特仑新戊酯、盐酸头孢他美酯等。
4、检测中应当注意的问题
①前药或代谢物作为检测指标的考虑
理论上认为，由于等效性试验是一种相对生物利用度的考察，对于无首过效应、药代动力学呈线性关系的前体药物，可用代谢物浓度进行生物等效性评价。由于血浆中母体药物和代谢物浓度遵从双变量正态分布，用指定的P值获得吸收速度常数，可描绘出线性药代动力学公式和排泄速率。但应指出，对于有首过效应、药代动力学为非线性关系的前体药物，当缺乏药物吸收及首过效应的相关资料时，宜采用前药和代谢物共同决定生物等效性评价结果。
②对照品的质控
在应用前体或代谢物作为生物等效性的考察指标时，一个非常重要的影响因素是对照品的问题。对照品来源及质控的差异可能对生物等效性评价带来偏倚，所以建议试验中应尽量使用经相关部门（如中检所）标定的标准对照品。在不能得到标准对照品的情况下，也可由申报单位自己提供工作对照品，但须同时关注相关的质控条件。
从目前的审评实践来看，这类生物等效性试验资料中一般都未提供工作对照品相关的质量标准和纯度控制方法，而对照品的质控不严势必对生物等效性评价带来混杂等一些不可确定的因素，影响到最终生物等效性的判断。因此，建议在提交这类生物等效性试验资料时，还应提供工作对照品质量控制的相关内容，包括对照品的质量标准和纯度控制方法。

参考文献：
[1] Albert A. Chemical aspects of selective toxicity. Nature, 1958, 182:421~423

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