FDA儿科人群药物及生物制剂的药代动力学研究考虑要点

审评三部李娅杰

摘要：目前《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》已由国家食品药品监督管理局正式颁布，其中关于“儿科人群药代动力学研究”无具体要求，但随着儿科临床研究基地的批准以及相关品种的研发，儿科人群药代动力学研究已成为可能。因此，本文将FDA对儿科人群用药及生物制剂的药代动力学研究考虑要点予以简介，以期能对药品研发与审评工作提供借鉴。

前言
目前《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》已由国家食品药品监督管理局正式颁布，其中关于“儿科人群药代动力学研究”无具体要求，仅提出“当拟治疗疾病是一种典型的儿科疾病或拟治疗人群中包含儿科人群时，应在儿科人群中进行药代动力学研究。…… 进行小儿药代动力学研究时，应考虑拟应用疾病、人群、药物本身特点等情况酌情选取不同发育阶段的小儿进行。……本研究可在Ⅰ～Ⅳ期临床试验期间进行。受试者多为目标适应症的患儿 ……” 。随着儿科临床研究基地的批准以及相关品种的研发，儿科人群药代动力学研究已成为可能。因此，本文将FDA对《儿科人群用药及生物制剂的药代动力学研究工业指南草案》予以摘译，以期能对药品研发与审评工作提供借鉴。

一、简介
美国FDA于1994年12月、1997年8月、1997年11月分别制定并颁布了相应的法规督促儿科药物的规范发展。并于1998年11月提出《儿科人群用药及生物制剂的药代动力学研究工业指南草案》。该草案沿袭1994年规定对儿科人群提出以下分类：
新生儿：出生至1个月
婴幼儿：1个月至2岁
儿童：2～12岁
青少年：12～16岁
≥16岁等同成人。
二、背景资料
药代动力学研究通常包含ADME(吸收、分布、代谢、排泄)这一整体过程，一般来说儿童的生长发育对这四个过程均可能产生影响，因此儿科人群临床药代动力学研究时应针对不同年龄段进行。
吸收：生长发育阶段不同其胃酸、胃肠道排空速率、吸收面积、相关消化酶、胆道功能等均有不同，对（口服）药物的吸收可能会产生影响；而药物经肌肉、皮肤、静脉途径给药时，同样应考虑发育不同阶段皮肤、肌肉、脂肪、水含量及血容量不同对药物吸收可能产生影响。
分布：机体构成比例会影响药物的分布，如水、脂肪血浆蛋白含量等。
代谢：儿童与成人可能通过（如氧化、结合等）途径形成相同的代谢产物，但代谢产物的形成速率是不同于成人的。因此在药物研制的早期体外实验中注意药物的代谢途径十分重要。
排泄：药物经肾脏排泄是通过肾小球滤过、肾小管的分泌及重吸收，不同年龄的儿童器官成熟度不同，因此年龄可影响主要经肾排泄的药物在体内的系统暴露量。同理，经胆道或肺脏排泄也存在相关问题。
蛋白结合：年龄、合并症等可改变蛋白结合率。
药效学研究：虽然超出药代研究范畴，但有时儿科临床研究需收集药效学研究终点以便帮助描述血药浓度与药效及毒性间关系。这些数据对明确成人与儿童的量效关系是否一致有帮助。
其它因素：由于生长发育可造成儿童在身体大小及特征上的细微差别，所以进行相关研究时应描述身高、体重、体表面积。
三、试验设计
一般来说，在儿童中进行药代动力学研究的目的在于为调整小儿用药方案使之与成人达到一致的安全、有效的药物体内暴露水平提供依据。据药物使用目的进行的研究应涉及到所有用药年龄组。在成人呈线性药代特点，在儿童可仅进行单剂量研究；在成人呈任何非线性的吸收、分布、消除及任何时－效关系改变均需在儿童进行稳态研究。
鉴于对新生儿及婴幼儿用药剂量的安全性知识有限，建议最初研究中使用剂量的确定应考虑以下因素：1）新处方与成人处方相对生物利用度的比较。2）儿科人群的年龄范围；3）药物的治疗指数；4）成人药代参数；5）儿科研究群体的身体指标，由成人剂量推算儿童初始剂量应基于mg／kg体重或mg／m2体表面积。成人药代知识应与儿童的特殊生长发育相结合来确定初始剂量，并结合以上因素及儿科用药经验，最初可考虑给从成人暴露量中计算来的药量的一部分。进一步的临床观察及药物或／和其活性代谢产物的进一步分析可指导进一步的剂量调整。
四、试验方法
通常采用两种基本方法：标准药代方法和群体药代方法。
A．标准药代方法：为对小样本量（6-12）进行单／多剂量给药并频繁采集血／尿标本。标本的收集通过特定间期（如基于吸收或分布半衰期），而后分析药物或其活性代谢产物的全部或游离部分的浓度。在这种方法中应包括足够的样本量。
B．群体药代方法：在许多儿科实验中可用群体药代代替标准药代方法甚至首选群体药代方法。这种方法指选取大样本量少次采集标本的方法获得相应的药代参数。群体药代方法通常用于用药治疗的患儿们。另外本方法可减少取血次数，采集标本可伴常规临床操作进行，因此用于儿科群体有其优势。PK方法设计合理可获得群体及个体内和个体间差异信息，同时测量药效终点也可反映毒、效的剂量反应关系。
在进行群体药代研究时应考虑以下几点：
1）所研究的群体、样本量、年龄分布要有代表性；
2）如研究中有其他因素影响药代动力学（如合并症存在与否等），伴及不伴该因素的足够样本应包含在内；
3）取样设计应细心安排，使最小样本量可反映最大信息；
4）成人相关药代信息及儿科经验可帮助取样设计。
C．样品收集：儿童药代研究应注意安全性，在儿科人群的取血量及频率应充分计算清楚，尽量选用微量分析方法。取血时可考虑套管针法，但注意血液标本应来源于循环血，不用套管针中残存血。还应记录取样时间、样品保存运输方法及样品处理技术。非必需不用有创方法（如采集脑脊液、气管分泌物等）。尿、粪便如与血中药物水平相关也可代替。
D．样品分析：分析方法应准确、精确、敏感、特异、可重复性好。
E．协同因素（cobariates）：实验中应同时获得研究个体的以下资料：对新生儿应有身高、体重、体表面积、孕周及出生体重，以及相关反映药物消除的器官的功能的实验室数据。近期合并用药也应记录。以便使用适当的统计学方法研究它们与药物代谢动力学的相关性。
F．数据分析：特殊情况下适当统计方法对确定生长和发育对药代的影响有益。
五、（说明书）警告
说明书中应明确标出以下内容：1）临床药理（儿童与成人不同的代谢过程）；2）警告（儿童人群的使用的安全、有效性相关信息）；3）剂量及用法：应据年龄及体重换算剂，单位mg/kg体重或mg/m2体表面积。
六、伦理考虑：不得损害儿童利益，严格执行GCP。

参考文献
1. Guidance for Industry General Considerations for Paediatric Pharmacokinetic Studies for Drugs and Biological Products DRAFT GUIDANCE FDA 1998

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