抗感染药物临床试验中的一些审评认识

审评三部熊燃

摘要：本文通过对抗感染药物临床试验中可能忽视的问题进行分析，根据国内外有关文献及技术指导原则，提出对这些问题的审评认识，目的在于使临床试验更规范及更合理掌握、评价药物的安全有效性。

临床试验是证明抗感染药物安全有效的手段，其重要性不言而喻，而安全有效性数据则来源于较好实施的、可判断的、可确证的临床试验。从临床试验中获取全面的、重要的信息才能正确评价一个抗感染药物安全有效性。本人就抗感染药物临床试验审评中遇到的一些问题谈谈自己的认识，欢迎大家一起交流讨论。
1.药代动力学研究：
在临床试验之前，药代动力学研究为抗感染药物吸收、分布、代谢和排泄以及对评估药物清除率、抗菌药物的原型或代谢产物累积量等提供重要信息。但是，仅仅有这样的结果对提供临床用药安全有效性保障还不够。对很多抗感染药物而言，如口服药物，食物对药物的生物利用度影响的因素不可忽视。肝、肾功能受损、老年人等特殊人群、药物相互作用等因素是临床用药过程中最常见的合并因素，一些创新药物的药代动力学研究中如果缺乏必要的药代研究项目，可能给临床用药带来安全隐患。
与药代动力学密切相联的有药效学研究，PK/PD是反映药物暴露量与病原体疗效相关的重要指标。抗感染药物的血、尿浓度应在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中获得，如果可能的话，应尽可能对PK/PD特性进行研究，如AUC/MIC，Cmax/MIC，T/MIC，这些数据对决定药物的治疗作用是有用的，而且，药物水平可帮助了解安全性问题。人体正常情况下并不呈现抗菌药物对微生物暴露的恒定水平，并且体外方法也不能复制人体的内在防御机制。但是，当体外药效学数据和人体药代动力学数据同时应用时，我们可以得到有用的信息。通过药代动力学/药效学（PK/PD）分析，包括相关的血浆药物浓度与目标微生物的体外敏感性以及临床结果的关系，可确定最佳给药方案。
如注册分类3.1类药物，按法规要求做药代动力学研究及随机临床试验，药代动力学研究可得出平均的药代参数，随机临床试验可得出临床分离菌MIC值，如果健康受试者与目标适应症患者之间的药代动力学无差异，则AUC/MIC或Cmax/MIC比值可初步判断该抗感染药物的临床抗菌活性。
2．无法进行双盲的临床试验：
抗感染药物的临床试验应该采用双盲，以尽可能减少偏倚的产生。但有时要达到双盲是很困难的，当不具备双盲条件时，应该提供合理的解释和论证，并且试验方案中应该说明怎样保证参加者的客观性。1）难以达到双盲的情况，例如两种治疗方法可能完全不同时，一种可以达到双盲的方法就是“双模拟”技术，这种技术需要尽可能保持受试者的顺应性。但因为实施了模拟剂，可能带来伦理学的困难。尽管如此，应尽可能克服这些困难。2）有时候因为药物本身的作用或不良反应使得盲法不易实现的时候，可以使用客观主要终点指标，例如微生物学培养等。如果射线照相检查或者组织学检查被认为是主要终点指标时，应该将患者治疗的所有信息对有关的评价者设盲。3）如果一个双盲试验不能实现，有时应考虑单盲法，对单盲试验特别重要的一点就是研究者需进行严格的随机分组，而且，临床评估者应该是未参与临床试验且对治疗保持盲法的医务人员，以尽可能减少了解试验的有关信息及保持主要观察指标的客观性，在试验方案中应解释采用这种方法的原因及采用保证程序及数据客观性的方法。
3.治疗结束后观察时限：
在对抗感染药物审评的过程中发现，治疗急性感染性疾病的很多抗感染药物临床试验中，治疗结束后的观察时限常为开始治疗到治疗结束时，之后不再对疾病观察指标进行评价。在考虑药物治疗后用于评价治疗结果的时间间隔时，应考虑药物半衰期、药代动力学和药效学特征、感染部位、感染的机体情况等，根据药物特性及感染情况决定观察时限。比如治疗慢性支气管炎急性发作、急性滴虫性阴道炎等可能或易于复发的疾病，观察时限更不应仅仅局限在治疗结束时，在治疗周期结束后还应延长观察时限，了解疾病复发的情况，从而了解抗菌药物的抗菌活性、耐药性、不良反应等情况。对于多数半衰期短的药物而言，观察时限应延长至治疗完成后数日或者数周。如果药物的半衰期长，观察时限应延长至治疗完成后多于1周或者2周。
4.安全性评价：
安全性评估的困难是判断不良反应是由于试验药物引起，还是由于潜在的疾病所引发的。因此，申请人应对治疗前、后发现的不良反应进行详细描述和分析，包括患者自愿提供或者来自研究者记录的临床症状和体征，以及血常规、生化、尿分析或者其他试验等实验室检查结果。一些常规的分析可以确定不良反应是否和剂量、治疗时间、年龄、性别等有关，通过多种分析来说明一种药物的安全特性。因此，申请人应重视不良反应中与之相关的各种信息的描述、收集和分析，以利于审评部门综合评价抗菌药物的安全性。

参考文献：
1. ICH Guidangce（E9，Statistical principles for clinical trials.1998.2）.
2. Guidangce for industry—Evaluating clinical studies of antimicrobials in the division of anti-infective drug products.
(www.fda.gov/cder/guidance/index.htm，Draft guidance 1997.2).
3. Guidangce for industry—Developing antimicrobial drugs-General considerations for clinical trials.
(www.fda.gov/cder/guidance/index.htm，Draft guidance 1998.7).

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