传染性疾病预防接种疫苗前后的药物警戒指导原则（EMEA）

按语：
      9月2日和9月4日，国家食品药品监督管理局批准了二个公司的甲型H1N1流感疫苗注册申请，为我国甲型H1N1流感的预防工作做了疫苗储备。全面跟踪并监督疫苗质量和使用情况，做好大规模人群免疫接种的不良反应监测工作，是疫苗使用后的重要研究工作。
      欧盟药品评价管理局（EMEA）起草并发布了传染性疾病预防接种疫苗前后的药物警戒指导原则。该指导原则阐释了疫苗警戒的自身因素和其他主要因素，并在风险管理计划、不良反应报告分析、药物警戒措施和风险最小化管理方法方面，提供了指导意见。
      这一指导原则对于我国疫苗安全性研究具有很高的借鉴意义。因此药品审评中心组织进行了翻译，特此供业界参考研究。
以下为指导原则正文
目录
1.序言
2.适用范围
3.法律依据
4.各权益人的作用和职责
5.疫苗安全性的关键影响因素
5.1疫苗自身因素
5.1.1疫苗类型
5.1.1.a)减毒活疫苗及灭活疫苗
5.1.1.b)新疫苗
5.1.2免疫原性佐剂，稳定剂，防腐剂和工艺相关残留物质
5.1.3联合疫苗
5.1.4生产批次相关不良反应
5.1.5免疫程序和接种途径
5.2宿主因素
5.2.1特殊年龄人群
5.2.2孕妇
5.2.3免疫损害个体
6.风险管理计划RMP
6.1安全性说明
6.1.1需更多考虑的非临床方面
6.1.2安全性数据的有限性以及上市前未进行研究的人群
6.1.3需更多研究的潜在风险
6.1.4已知和可能的相互作用
6.1.5目标疾病的流行病学及需要关注的不良事件的背景发生率
6.1.6病原传播的可能性
6.2药物警戒计划
6.3风险最小化
7.自发性报告
7.1免疫接种后不良事件(AEFIs)和不良反应
7.1.1疑似不良反应
7.1.2疫苗失败
7.1.3疫苗接种差错
7.2定期安全性更新报告（PSURs）
7.3信号检测
8.其他药物警戒行动
8.1数据管理
8.2风险评价
8.3风险-效益评估
9.风险最小化和管理措施
9.1预防措施
9.2产品信息
9.3风险信息发布和沟通
9.4审核与结果评价
概要
      本指南针对上市产品持证商及相关监管当局，应与包含在欧盟医疗产品管理法令V9A中其他药物警戒原则共同阅读，旨在为暴露于感染性疾病前/后预防感染的疫苗的安全性监测提供附加指南。本指南特别关注疫苗在健康人中进行免疫所面临的风险，给个人及群体带来的益处之间的利弊权衡，以及由于激活免疫系统带来的不良反应问题。本指南最终版将纳入法令V9A。
1.序言
      预防接种是公共卫生干预中最有效且使用最广的手段。对于上市疫苗来说，无论对于个体还是社会，其益处已经被证明了。典型例子如全球天花的根除和世界绝大多数地区小儿麻痹症的消失。但是没有哪个疫苗会100%安全有效。随着有效疫苗覆盖面的增加而带来的相应疾病发生率的减少，疫苗相关的不良事件，无论是直接相关的还是可能相关的，均逐渐成为关注点。
      疫苗因其安全性考虑的影响而与其他医疗产品不同。感染性疾病的暴露前或后接种疫苗是一种预防手段，常用于健康人，尤其是易感儿童。疫苗成分复杂，短时给药，产生的效应持续时间很长。对被接种者来说不能立即显示其好处。因此，对任何潜在的风险，公众可接受程度非常有限。对疫苗的任何安全性都可能引起公众的关注。因此，需要迅速评估其安全性担忧。疫苗常用于出生儿童的计划免疫，甚至是整个社会人群，常会有不相关的事件偶发。由于公众的讨论，关于疫苗安全性的关注会增加。如果监管当局能及时评估疫苗安全性并采取适当的管理措施，公众对免疫接种项目的信心会维持。措施包括对罕见不良事件的调查，对增加已知不良反应发生的调查，以及仔细分析理论上应关注的方面。
      根据法律的要求，欧盟已执行了有效的药物警戒系统，包括疫苗的药物警戒系统，欧盟医药产品管理法令V9A提供了有关指南。本指南目的为加强感染性疾病预防疫苗暴露前和暴露后的药物警戒，并鼓励开发新措施。
      疫苗的标准评估包括常规药物警戒（见V9A卷I部分3.7.1），全面和高质量的资料，以及对疫苗的特殊报告要求（见9A卷I部分5.8和5.9）。在风险管理计划（RMP）（见本指南第6部分）和上市后安全性研究（见本指南第7部分）中，要求对产品的所有可能的证据及重要的未评估的信息均应进行全面细致的分析。
      针对紧急公共健康事件期间对疫苗的特殊药物警戒要求见9A卷I部分5.12。
2.适用范围
      本指南针对上市产品持证商及相关监管当局，应与包含在欧盟医疗产品管理法令V9A中其他药物警戒原则共同阅读，旨在为暴露于感染性疾病前/后预防感染的疫苗的安全性监测提供附加指南，不用于替代其它任何相关指南。本指南主要关注上市后疫苗需特殊考虑的内容。 其中特殊的是要对疫苗上市前和后制定风险管理计划。
      本指南适用于注册申请人/上市产品持有者、主管当局/欧洲医药管理局，并为那些利益相关者（如临床研究发起人，医务人员，公共卫生当局）提供指导，以便加强所有相关方面的协作。
      本指南旨在对疫苗的药物警戒提供特殊考虑，这些疫苗特指用于所有年龄人群的，感染性疾病暴露前和后预防的疫苗。本指南不适用于治疗性疫苗（如，病毒载体基因治疗，肿瘤疫苗，作为抗原的单克隆抗体等抗独特性抗体疫苗），因为他们有其特殊性。
3.法律依据
      本指南需与EU范围内执行的Regulation (EC) No 726/2004, Council Directive 2001/83/EC as amended (Title IX), Commission Regulation (EC) 540/95, Volume 9A of the Rules Governing Medicinal Products等法律法规，以及其他相关指南性文件共同阅读。
4.各权益人的作用和职责
      在疫苗的药物警戒过程中涉及的利益相关者包括，被接种人群、儿科人群的父母或监护人、医务人员、注册申请人/上市产品持有者、临床试验发起人、主管当局、推荐免疫接种项目的公共卫生当局，以及WHO。基于各自的职责，每个利益相关者对疫苗的药物警戒过程均担负重要职责。主管当局及公共卫生当局在无偏见信息沟通方面负有重要职责，特别是当专家的科学分析与公众在疫苗引起的特殊风险的接受程度上存在分歧时。主管当局应提供给媒体以相应信息。
5.疫苗安全性的关键影响因素
5.1疫苗自身因素
5.1.1疫苗类型
5.1.1.a）减毒活疫苗及灭活疫苗
      细菌性或病毒性减毒活疫苗以及灭活疫苗（包括蛋白类、多糖类或蛋白-多糖偶联疫苗）会有不同的安全性特性。关于不同疫苗上市批准前的相应安全性关注点应在上市前进行分析并在风险管理计划（RMP）中予以说明。上市后，应进行适当的安全性研究并及时更新RMP。上市前后均应对相似疫苗的安全性经验予以关注。基于疾病、目标人群、疫苗类型、载体蛋白或其他标准的相似性均需逐个确定才是科学的。
      关于疫苗的安全性关注点包括抗原及佐剂固有的毒性，杂质和污染物的毒性，以及疫苗制剂各成分间相互作用产生的毒性。
      某些减毒活疫苗的不良反应可能与野生株引起的疾病表现相关。应在RMP的安全性说明中阐述减毒的程度及其对安全性的影响。必要时，应进行针对性的上市后安全性研究（PASS）。
      在罕见的情况下，一些减毒活疫苗可以引起野生株表现出的严重征象，这可能与疫苗不相关，而是宿主个体因素导致的敏感性增加。例如黄热病疫苗接种后出现的嗜内脏毒性。上面提到的宿主因素包括年龄、性别、免疫状态，（在出现相应事件后）需加以慎重考虑。另外，（考察发生事件个体）的临床表现，进行血清学和免疫化学分析，抗原的定性、定量及序列分析检测，以及检测体内释放的细胞因子，均有助于分析是否该不良事件是由个案病例的特殊体质造成。推荐与相关试验室和专门实验室进行密切协作。
      对于一些减毒活疫苗来说，还可能出现由于疫苗中所含的被减毒的毒株通过在宿主（指受免疫的个体）体内的繁殖而恢复野生毒力的情况，需特殊关注。在上市后进行关于毒力恢复的案例的仔细调研是十分必要的，对新的减毒活疫苗尤为重要。应研制出经过验证和标准化的分析方法，包括对野生毒株和疫苗毒株的鉴别，并在上市前执行，以进行适当的个例评价。如果相关，还需要强调上市后研究，如疫苗株的排出模式、对接触者的传播性以及在环境中的存活能力等。
5.1.1.b）新疫苗
      最近，许多创新疫苗处于临床试验或者研发过程中，可能带来一些新的安全性担忧，比如，新途径和新概念（如，温度选择性突变体）疫苗，新技术疫苗（如，使用病毒/细菌载体或配体作为新传递系统制备的疫苗），新佐剂或改换给药途径的（如，采用鼻腔接种）疫苗。对某些罕见且严重的不良事件需进行针对性监测和研究。是否会引起这些不良事件，可以通过对新疫苗所含的特殊组分分析，或新疫苗与经充分验证的疫苗间的关联程度上进行预测。为获得安全性证据，对适用于长期及延迟发生的不良反应的监测方法需要特别考虑。
5.1.2免疫原性佐剂，稳定剂，防腐剂和工艺相关残留物质
      在疫苗中添加增加免疫原性的佐剂可能导致局部和全身不良反应。为刺激机体产生特殊免疫反应而使用的新型佐剂被证明可能带来特殊问题，如自身免疫性疾病、罕见或/和延迟发生的不良反应。使用改变免疫反应（如针对Th1和Th2的T辅助细胞反应）的佐剂带来的临床影响，可以在上市后进行研究。佐剂和生物活性抗原对免疫介导的反应的协同影响也是需关注的方面。尽管目前使用的佐剂主要是铝盐和水包油乳剂，但是疫苗厂商正在把重点放在开发和使用新型佐剂上，从而带来了安全上的新关注点。任何新佐剂的免疫作用模式都需要在风险管理计划的药物警戒项中予以说明。而且必需进行针对新佐剂带来的罕见/延迟不良反应的上市后安全性研究（PASS）。
      在疫苗生产早期过程中可能使用了源于人、动物（包括昆虫）、细菌、酵母的细胞。其导致的结果是，可能这些宿主细胞的残余蛋白会在终产品中出现。这些由蛋白组成的杂质与人的蛋白质有着结构相似性。除大量临床前和临床试验外，上市后监测还应证明这些残余物质对被接种者不会产生危害。
      防腐剂和稳定剂并非如以前认为的那样，是无免疫原性的惰性物质（如聚明胶肽 polygeline）。近来，在蜱媒脑炎疫苗中发现，经过充分验证的疫苗中去除上述成分对疫苗的安全性也是有影响的。
5.1.3联合疫苗
      联合疫苗指在一个疫苗中含有两个或更多疫苗抗原，用以预防多种疾病或预防由多种血清型引起的一种疾病。其可能的安全性关注点包括，增加已知局部或全身不良反应的频率，或增加不良反应的严重程度，需密切随访。在上市前，如可能，也仅能发现联合疫苗与其前体疫苗（联合或单价疫苗）在常见不良反应发生率和严重程度上的大的差异，其细微区别是发现不了的。因此，对联合疫苗的药物警戒来说，应聚焦于局部和全身不良反应在严重性和发生率方面有无增加。如适当，需探索风险最小化策略。
5.1.4生产批次相关的不良反应
      生物制品的生产，如细菌的发酵、病毒在细胞培养基的生长、重组技术蛋白的表达，均可导致终产品的组分在一定范围内变动。尽管在控制起始原料和生产过程中，以及每一批的检测方面做了大量的工作，但理论上，在不同生产阶段引入的致热源以及一些不希望包含的物质在终产品中是不可能全部排除的。由于它们导致的潜在安全性风险应予以关注。它们引起的不良反应是与生产批次相关的，各成员国的药物警戒系统应记录每个疫苗批次。
      如果不良反应与批次有可疑的相关性，上市产品持证商应立即通知药物批准当局和批签发当局。需提供与批次相关不良反应产生的可能原因的全面评估。一旦怀疑或确定质量缺陷，应执行EMEA网站注明的相应程序及适用的国家程序。
5.1.5免疫程序和接种途径
      不同的免疫接种程序也可以影响疫苗的安全性。在风险管理的药物警戒计划中，应据以前经验（如，在百白破疫苗后续剂量接种中引起的肢体水肿）进行恰当的研究设计和因果关系评估。
      疫苗给药途径是影响疫苗安全性的另一个重要因素。因此其与不良事件的潜在相关性也应予以考虑，特别是改变接种途径时（如，经鼻、口、皮下）。佐剂对此的影响也应探讨。
5.2宿主因素
5.2.1特殊年龄人群
      机体对疫苗的免疫反应依赖于机体先天和后天获得的免疫反应各自的独立作用及二者间的协同作用，较小儿童、较大儿童、年轻人、中年人以及老人的先天和后天获得的免疫反应是有区别的。不同年龄段人群的免疫反应差异不仅与疫苗的有效性相关，还与疫苗的安全谱有关。疫苗的不良反应可能仅在某一年龄段人群中发生，如较小儿童中出现的低渗性低应答间期（hypotonic hyporesponsive episode，HHS）。另外，不良反应发生频率的改变与年龄可能相关。
      不同年龄段人群的不良反应针对性监测可以是一种保证。在上市前，新疫苗进行年龄相关安全性问题的全面研究是不现实的。因此，相应的，有关方面可以在风险管理计划中进行说明。
      对儿科人群，其年龄分类可遵循ICH-E11指南所述，除非有其他分类被证明是更合适的。
5.2.2孕妇
      虽然大多数减毒活疫苗禁用于孕妇，因为可能透过胎盘引起胎儿感染，但是在孕期不经意的暴露还是不可避免的。可在理论上探讨孕妇接种减毒活疫苗对胎儿发育的影响，并在上市后收集数据进行进一步分析调研。
      调研方式可以包括，异常妊娠结果自发报告的随访，额外的药物警戒行为，如妊娠登记（特别是使用新佐剂）。在风险管理计划中需对如何收集数据等细节设计进行说明。研究设计应能识别自然流产、死胎和先天畸形。要能保证对出生儿有足够长时间的随访。随访时间要能充分显示其潜在的危害。研究还应保证收集怀孕前和/或孕期中疫苗暴露情况（如剂量和接种疫苗时的怀孕年龄）的细节信息。另外还应包括其他危险因素。妊娠登记目前已经是可行的，可以提供一些必要数据。Exposure to Medicinal Products During Pregnancy: Need for Post-Authorisation Data指南同样适用于疫苗。
      对报告的怀孕案例进行仔细监测和随访对所有疫苗都是必须的。
5.2.3免疫损害个体
      免疫损害个体，包括HIV感染者，可能对严重感染性疾病非常易感，包括疫苗引起的，该类人群还可能会更易发生疫苗引起的严重不良反应，包括不能对预防接种产生正常的较强的免疫反应，特别是使用活疫苗时。因此，对该类人群的预防接种应进行特殊的效益风险评估。
6.风险管理计划RMP
      现有RMP指南的绝大多数方面均可用于药品及疫苗，本章节可与V9A第I章第3节共同阅读。本章节旨在为疫苗的一些特殊问题提供指导。
6.1安全性说明
6.1.1需更多考虑的非临床方面
      关于疫苗的安全性关注点包括抗原及佐剂固有的毒性、杂质和污染物的毒性，并包括疫苗制剂各成分间相互作用产生的毒性。
      如非临床研究提示有与疫苗相关的安全性问题和/或严重不良反应，上市后应扩大相应安全性数据，以确保上述非临床发现的安全性问题不会在人体中出现（如，低年龄段儿童接种全病毒铝佐剂灭活疫苗后，可能需关注是否会增强继发感染的病理表现)。
6.1.2安全性数据的有限性以及上市前未进行研究的人群
      严重的临床相关的不良反应常常是罕见的，在上市前由于临床研究的样本量有限而不能发现，这些样本量对于发现常见及不常见的不良事件也是有限的。对被接种者的长期随访作用也是有限的，上市前数据是不能说明长期风险的。另外，上市前临床研究的人群也是有高度选择的，因此，上市后需针对伴有不同疾病背景的不同人群进行研究。
6.1.3需更多研究的潜在风险
      在RMP中需对在相似抗原、抗原类型、佐剂及其他赋形剂中获得的经验进行描述。对相似疫苗及疫苗组分中获得的需关注的安全性经验在RMP中也应描述，如必要，应承诺进行上市后安全性研究。应针对基于生物学特性会发生的特定不良反应，以及相似上市疫苗中已获得的信息设置相应安全性监测指标，并应详细研究。还要考虑是否其他信息也是有价值的，如细胞因子。新佐剂、稳定剂、防腐剂、生产过程带来的残留物质对疫苗的安全性影响应在RMP中予以讨论。
6.1.4已知和可能的相互作用
      重点讨论与可能同时接种的其他疫苗间的已知和可能的相互作用。应包括预测与其他成员国可能同时接种的疫苗间是否因相互作用而增加不良反应风险，和产生免疫干扰。相似疫苗和同型抗原中已获得的经验应予以考虑。
6.1.5目标疾病的流行病学及需要关注的不良事件的背景发生率
      应讨论不同成员国中目标疾病自然病程是否有区别，有无需特殊考虑的方面。讨论以前类似疫苗作用的例子，讨论有无需监测的关注问题。对于仅可保护机体抵抗某种属中一些类型的病原微生物的疫苗而言，应进行毒株/菌株替换方面的监测。
      应重点讨论特殊关注的不良事件在人群和特定年龄背景下的发生率，以帮助评估不良反应的自发报告情况。
6.1.6病原传播的可能性
      RMP中应说明减毒活疫苗的以下方面：传播（包括从被接种者向密切接触的未接种者传播），从因接种疫苗而减轻病情的感染者向其密切接触者传播，对孕妇及胎儿的风险，毒力恢复（见本指南第5部分）。
      对所有生物制品，RMP中均应评估及说明生产过程使用的生物材料残余物或引入的污染物导致感染的可能性。
6.2药物警戒计划
      法令V9A卷I章3节对此进行了全面阐述。在疫苗的常规和额外药物警戒行动中有特殊考虑的内容，如需研究严重罕见的不良反应（唯一目的是确保安全），研究与生产批次相关的不良反应，研究同时接种疫苗的安全性(如适用)，评估不同免疫程序的影响。
      在免疫程序及目标人群中采取不同策略会出现不同的安全性问题。在全欧盟地区开展所有推荐的初免和加强免疫程序的研究是不可行的，但上市许可证持有者应讨论是否需进一步评估，并在RMP中提供相应药物警戒计划。如其他疫苗经验中提示有与免疫程序或目标人群相关的特殊安全性考虑，应考虑进行针对性的上市后研究。
      如临床试验或文献数据提示疫苗与目标人群常使用的一些医疗产品或作为预防性治疗的医疗产品有可能相互影响，应保证在上市后对其进行充分研究。
      批准上市时，疫苗所产生的保护作用的持续时间，保护作用逐渐减弱的可能性以及需要达到原来保护作用应加强的免疫剂量常常不能确定。收集上述数据也应为RMP计划的一部分。
      上市许可证持有者应开发适当的在不同国家收集数据的系统，特别是有特殊安全性需关注时。关于数据收集，信号检测，和评估的药物警戒方法见本指南第7和8.3部分。
6.3风险最小化
      疫苗的风险最小化与其他医疗产品的考虑一致（见9A卷I章3节）。
7.自发性报告
7.1免疫接种后不良事件(AEFIs)和不良反应
      对于欧盟的药物警戒学，法令V9A附件1中规定了不良事件和不良反应定义。
      在国际社会中，“免疫接种后不良事件”（AEFIs）一词在WHO免疫警戒工作组CIOMS报告中做了详细说明。据此，免疫接种后不良事件（AEFIs）可以是与疫苗或免疫接种相关的，或免疫接种后巧合发生的不良事件。
      怀疑与疫苗或接种有关联的不良事件，根据法令V9A，应为疑似不良事件。
      免疫接种后疑似不良事件可以进一步分类，WHO免疫警戒工作组CIOMS报告和本指导原则认为，疑似不良事件有助于案例分析和寻找不良反应的潜在原因，即与疫苗特性、质量缺陷、疫苗配制处理及给药错误、免疫恐惧的关系。
      疫苗是用来对免疫系统产生强效应的。因此，医务人员和公众通常将感知到的伴发于接种过程的不良事件（即使不存在的因果关系）误以为因果关系，这是可以理解的。免疫接种后不良事件，有可能以自发报告方式同时报告给管理当局和上市许可证持有人。
7.1.1疑似不良反应
      在疫苗批准上市后，疑似不良反应的自发报告是发现安全性问题的重要资源，特别是发生率很低的罕见和严重的不良反应。自发报告也有助于发现不同人群的安全性问题，应关注不同类型的不良反应：
      ·那些能够感知到的作为不良反应对待的表现，其实可能是宿主免疫反应的外在体现（细胞因子应答反应，如发热）；
      ·疾病的临床表现特征可能是免疫所致（如接种后麻疹样皮疹）；
      ·非预期的不良反应，有待于解析因果关系。
      ·在个案疑似不良反应报告的评估中，最重要的是要提供完整、准确的记录文件，包括：使用的所有疫苗、接种日期、服用的药品、生产商、批号、给药部位及途径、不良反应持续时间及详细描述，以及治疗干预措施。固然重要的是重症疑似不良反应的随访，包括不良事件的可能其他原因跟踪。对于那些可以从其他相似疫苗的上市后报告中预期的不良反应，建立不良反应核查表或表格是非常有益的，这样可以明确临床信息，保证个案的因果评估质量。不良反应的标准化案例定义是免疫安全性科学评估的关键要素，是对不良事件或不良反应的认识和标准术语，是数据比较的基础条件。如果可以，应该使用Brighton Collaboration项目中的案例定义。
      在评估疑似不良反应个例案件时，要考虑以下几个方面：
      ·通常被接种人群广，并且不同种族，有可能出现相同的不良事件。
      ·除活性成分外，在疫苗生产、灭活纯化、保存、稳定过程中所使用的抗原、添加剂和辅料，在某一疫苗的疑似不良反应因果关系评价中也起重要作用。
      ·医药产品所运用的不良反应因果关系评价分类和法则并不一定适用于疫苗，疫苗需要采用适宜分类法则，这一点应该在风险管理计划中提出。在此鼓励关注进行中的WHO疫苗警戒工作组CIOMS相关工作情况。降低剂量挑战试验和重复给药试验（De-challenge and re-exposure ）等是重要的标准和方法，但通常不适用于疫苗，但只要做了研究，其研究资料应该予以记录。
7.1.2疫苗失败
      大多数疫苗不是100%有效。因此，出现感染案例是在预期中的。高于预期效果、随时间推移的效果减弱、置换症状等不能通过自发报告而得到全面研究。不过，法令V9A1.5.8条仍然要求将疫苗无效作为不良反应案例进行快速报告。疫苗失败的风险因素应该分析（即肥胖、年龄、吸烟状况、免疫程序、伴随疾病），这可提供风险人群在日常生活条件下疫苗免疫原性下降的信号。如果担心在某些风险人群存在高于预期的失败率和感染率，则应进行相应的系统研究。可能情况下，采用适当的案例定义和已验证的分析检验确认感染源。目前还没有广泛认可的疫苗失败、无效和感染的案例定义，但预计WHO-CIOMS疫苗警戒工作组会很快发布一致的案例定义。
      通常情况下，疫苗有效性研究中的失败不要求在单个受试者层面进行报告。最后的研究报告应该报送至国家管理当局或EMEA（将法令V9A1.7条）。某些情况下，就报告的要求，申请人应在研究开始前向管理当局阐释清楚。
      免疫失败问题应在风险管理计划中予以提出。
7.1.3疫苗接种差错
      不规范操作能导致不良事件，如疫苗的细菌污染引起的感染、输血感染、注射部位脓肿或无效。这些事件主要发生在没有防腐剂的多剂量包装疫苗中。
      有些疫苗，给药方法可能与不良反应有关。
      疫苗的上市持证商应该严密跟踪差错原因，如冷链监查、批检查，并通过沟通适当解决问题。潜在问题和针对问题的风险最小化措施，都需要在风险管理计划中阐述。测评所采取措施的结果尤为重要。
7.2定期安全性更新报告（PSURs）
      除了所有医药产品应该提交定期安全性更新报告外（V9A1.6条），对于疫苗的PSURs，还要特别考虑生产工艺中的较大变更和微小变更对安全性的任何潜在影响。应该评价批放行问题以及年龄相关的不良反应；应该分析亚组人群（如孕妇）的安全性。如果相关，应该分析不同剂量以及不同接种程序间，疫苗的局部及全身安全性。对自发报告进行不同接种免疫程序间不良反应差别的次级分析也认为是非常重要的，但是不能替代临床研究。
      关于疫苗失败、无效，应该在定期安全性更新报告的其他部分进行评估。
      免疫接种差错和接种恐惧相关不良反应，如晕厥，也应该在定期安全性更新报告（PSUR）中总结和分析。避免接种差错采取的措施可以在PSUR报告中描述。文献资料不应仅集中于抗原的、可获得的安全性信息，也应该总结疫苗中其他组成成分的相关发表信息，如稳定剂、防腐剂和佐剂。
      如果产品特征总结（SPC）中明确提到需同时接种其他疫苗，则应分别分析疫苗的同时给药；如果有安全性关系，则应在PSUR中对所作的分析进行总结。如果对同时接种存在新的顾虑，那么无论SPC中是否提到同时接种，研究资料中都要对此进行分析。
7.3信号检测
      可能发生的未预期不良反应，以及已有所预见的不良反应的程度、性质、发生频率等的变化，其信号可能出自于任何来源，包括临床前和临床研究资料（医生或消费者的自发报告、流行病学研究、临床试验）、文献资料。
      自发报告不能用于计算发生率。在含有自发报告的数据库里，可选择测量不均衡信息的方法，所检测到的是不均衡报告信号（SDR）。不均衡报告信号涉及医药产品和不良事件之间的统计相关性。用于SDR的统计方法有几种，如成比例报告比率（PRR）或贝叶斯运算法。
      这些工具对于疫苗可能需要特殊考考。需要考虑疫苗与其他医药产品的固有区别，例如，不相关不良事件在目标人群的频繁报告（即婴儿猝死综合症SIDS与儿童疫苗接种，心肌梗死与流感疫苗）。此外，疫苗的安全状况在目标人群中可能完全不同（即对儿童接种者的高风险性）。为了降低背景噪音，对不成比例性的预估应该在组间比较基础上进行计算，即经受相似不良事件的人群组应有类似的可能性基础。比较组的选择将取决于分析目的和数据库中可得到的信息。与所有药品进行比较，可能检测到与疫苗相关的特定结果，但是也可能识别到很高数量的错误信号（如婴儿的SIDS），或已知较轻的和已预期的反应（如局部反应）。另一方面，使用数据库中可获得的所有与疫苗相关的报告，可得到年龄相关不良反应信号（如用于老年人的疫苗的心律失常）。第一步，使用两个比较组，或使用其他疫苗报告作为对比组（至少进行了年龄分层），以此进行统计学方法的检查可能较合适。各成员国及地区间的报告率存在较大差异时，还应考虑地理区域分层。希望对同种发病率和同种给药方案进行分层，但确实难以做到。如果消费者（患者）的疑似不良反应报告包含在数据库中，则信号检测也能按来源分层（医生、消费者或患者）。在研究报告和自发报告之间分层是适宜的。疫苗接种的季节性，与某些疫苗相关，并且需要予以考虑。
      在着手数据库搜索前，有必要考虑MedDRA的层级，还要考虑医药相关的首选术语分组。
      当进行分层时，最好对调整过的和未调整过的分析结果进行检查。能够在每个层级进行检查，因为分层分析的汇总结果可能遗漏信号。
      几乎所有人出生时都免疫接种疫苗，此时发生事件会引起关注，并且必然报告为与免疫有关。因此需要对人群及事件权益人年龄组发生率进行评估，以协助对被动数据的评价。信号研究的简单方法是，假设与免疫接种不相关，将一段时间内观察到的、怀疑与免疫接种暂时相关的案例数（O），以及估计同一时间段内疾病自然发生数量(E)进行比较。观察结果通常通过自发报告递交。O/E分析是安全性信号的第一层分析。传统方法是计算O/E比率，然后确定这一比率是否具有显著差异。要注视这种分析的一些局限性（即低估性，健康接种者效应）。应保证暴露人群的耐用计算方法和自然疾病发生率数据。通常，传统O/E分析不考虑用于估计案例数的参数的变异性，如事件发生率、事件年龄分布、接种疫苗年龄分布的变异性，因此认为这样的方法过于保守。近来已经开发出了不太保守但过于复杂的方法，这些方法侧重于E值而不是O/E值，并且在E值中考虑年龄效应。在这一分析中，E不是固定数值，O/E必须阐释为具有变异性的点估计值。
      SMQs（标准化管理事项医用词语查询系统）可以用于信号检测与评价过程。但对于疫苗，为了充分阐释结果，需要预先进行SMQs 的灵敏度和专属性检测。
      信号评价具有其重要意义。信号验证可以使用Brighton Collaboration发布的案例定义，但要根据每个案例的具体情况说明其合理性。
      在信号评价中，除了年龄和疾病严重程度外，还要考虑以下潜在偏差：
      ·疫苗接种政策（目标免疫人群）；
      ·目标人群的自然疾病发病率；
      ·公共信息（公共活动，新闻发布），在某些时期可能促成报告；
      ·理解性。
      值得注意，统计上的关联性并不意味着疫苗接种和不良事件发生率之间存在任何因果关系。
8.其他药物警戒行动
      与罕见的重症不良反应一样，迟发的不良反应、亚组人群的不良反应在疫苗批准上市前通常无法检测到。因此，上市后安全性评价尤为重要。上市后的安全性担忧可能与以下有关：
      ·自然疾病的发生率增加；
      ·疫苗专有不良反应；
      ·高于对比疫苗或先前疫苗的预期不良反应发生率。
      如果存在安全性顾虑，包括丢失数据顾虑，则有必要进行上市后安全性监测（PASS）。应参照法令V9A1.7条中上市后安全性研究的指导原则，以及欧洲CDC疫苗不良反应检测项目指导原则。对于安全性信号评估，对照临床试验和前瞻性队列研究能够提供最高水平的证据。在一开始接种时，对入组人群进行罕见不良反应跟踪这一积极的监测方法，要求跟踪大量的被接种者。考察了不良反应和不良事件的人群组，如果免疫接种时没有明确定义和说明，而是回顾性定义时，则需要根据研究时可获得的人群基线数据，进行回顾性队列研究。
      要诠释免疫组随时间推移的事件发生率，应设立非免疫对照组，并且应为同一时期出生，同样入组年龄，从入组就以同样方法进行跟踪。但由于需要样本量大，有时可能不可行。然而，一旦需要使用疫苗接种，就不太可能找到一致的对照组。这时，历史性对照可能是一种选择。
      那么上述临床试验和队列研究监测不良反应（不良事件）方法的替代方法是使用数据库，即对大量人群的临床诊断和免疫信息经过计算机处理的数据集。大规模人群的研究，能提供研究罕见不良事件的机会。最近建立的一个方法是，使用计算机数据集记录链接的方法（疾病、诊断、免疫记录），以同样的患者标示符，从不同数据库中获得。临床诊断及疾病数据可能不用于医院计算机数据、全科医生计算机记录、其他数据（保险公司）。链接数据集已经用于非对照观察中的假设检验。在事先没有先验假设时，为了统计学上的显著相关性，这样的链接数据集被网络起来，如果具有足够的关联性，其关联性的统计学意义会被意外认可。因此，数据库研究结果应特别谨慎去诠释，同样如果数据库研究用于生成假设，也应该慎重。
      计算机数据库也能用来进行对照研究。可以将免疫接种史和对照组进行比较，研究免疫接种效应及不良反应（不良事件）风险，研究共同变量效应。这种方法可以检测和评价风险因素、识别弱势亚人群组。对于罕见事件及反应较理想，因为队列研究更可取。然而还要承认这种研究设计的局限性，特别是对于疫苗，很多严重不良反应非常罕见（如过敏反应），即使是病例对照设计也难以研究。以对照法研究罕见事件，相对风险可通过比值比（OR）可靠地预测。对于潜在的混淆因素，可采取对数回归方式调整OR值。适当选择对照是非常重要的，对照组的选择偏差将损害其代表性，并在效果预测中引入系统误差。
      尤其在疫苗接种研究中，可以预料，对健康的顾虑将引入潜在的混淆因素，例如，亚组人群是否更多或更少地获得免疫？如果在研究中不能调整这种效应，免疫效应的OR值将可能系统地高估或低估任何真实的关联性。
      为了估计疫苗接种与不良事件的关联性，Frarrington提出的自身对照设计法已经使用（SCCS，Am J Epidemiol.1996;143:65-73），此设计可避免大范围疫苗接种项目中，免疫覆盖率很高时的偏差（缺少适当的非免疫对照组）。自身对照设计中，仅被接种人纳入分析范围。每人都在注射疫苗后分为风险观察期（注射后数天）和对照观察期（余下的观察时间），比较两个观察期的不良事件发生率，特别观察年龄，按照无效假设，如果没有关联性，发生率应该相等。自身对照分析的优势是，对潜在混淆因素的绝对控制，并且随时间推移仍然稳定，并且控制了年龄效应。对于独特事件，这种方法要求附加假设，即观察期内全部人群累计发生率很低。数据应尽早分析并具有时效性。与队列研究和对照研究比较，在检测罕见事件时，自身对照连续分析趋向于更快、更可行，因为只需要自身信息。除了这样的优势外，自身对照法也有局限性，像对队列法和对照法研究一样，如果接种是定时的，使不良事件风险最小化，SCCS法存在疑似偏差。原则上，连续法能够顾及相关风险，另一个问题是需要明确相关时间间隔。如果初免需要多针次注射时，可能带来案例确定性方面的问题。
      采用析因研究方法，检验分析疫苗接种覆盖率与疾病发生（假定有疫苗的效应）两种趋势之间的关联性。这种趋势检查能够随时间推移并跨区域。分析中假设两种趋势有相关性，符合因果关系，而弱相关性表示因果关系差。然而这种数据比较是在人群水平而不是在个体水平，因此不能控制混淆变量，不能区别真实关联性和偶然性。其结果应谨慎解析。生态研究对生成假设是有帮助的。
      很多成员国开展了疫苗接种项目，项目提供了机遇，即针对疫苗安全性而建立疫苗接种登记制度（大规模队列研究的人群来源）。疫苗接种登记可以扩增疾病信息登记。
      上市后安全性监测中的安全性参数，应该适合于所研究疫苗。必不可少的前提是，使用国际接受的案例定义标准（Brighton Collaboration发布）来比较不同研究中的不良反应发生频率。需要讨论Meta分析用于辨识不同研究中的罕见不良反应的可行性。适用情况下，要鼓励参考CIOMS-WHO报告的研究设计建议。
      除了上述可获得的各种工具方法外，要认识到研究远期风险的困难所在，接种后需要几年或几十年才能得到证据性信息。
      除了针对安全性问题外，还应考虑实验性研究，包括病原学实验、细菌学实验、免疫学实验，以及某一不良反应的病因学解析方法。
      在完成研究方案设计之前，有必要进行可行性研究。
8.1数据管理
      数据管理的关键是使数据能够按年龄组（小婴儿、初接种、婴儿、年龄大者）、剂量、免疫程序、风险因素、潜在疾病和不良事件、不良反应类型调取和分析；应能甄别所报告的不良反应和不良事件群。疫苗的安全性状况可能随批号不同而有所变化，因此有必要按批号抽取数据。相同的疫苗确实存在生产工艺的变化。数据必须保证对生产变化的追踪能力，以及与安全性数据的链接。
      作为研究的一部分，还要收集和分析额外数据（除病人信息和免疫史信息外），包括使用的疫苗及稀释溶剂、生产商、批号、批放行标准、有效期日期、经销数据、储存条件、实验室检验结果（如果可行）。经销及给药数据也应该收集和分析，如疫苗接种地卫生机构的贮藏和操作条件，这些信息可用于找出产品不合理使用及差错类型。
8.2风险评价
      疫苗的药物警戒目的是识别罕见或新不良事件，识别与疫苗及免疫接种有因果关系的不良事件，并估计发生率。此外，需要快速评价已知安全性问题的发生频率和发生程度的变化情况。因果关系尤其建立在生物学似真性基础上，由接种后时期的实验室证据或不良事件的显著统计学意义作支持。被动报告系统存在方法学局限性，特别是对于确定可靠不良事件（不良反应）率和因果关系研究。所以，还需要其他药物警戒监测，生产、配制处理及给药差错也应该评价，还应该探索避免差错措施。
      欧盟CDC疫苗不良事件监测项目已经制定了因果关系评价指导原则，适用情况下鼓励参照。通常，也要参考WHO疫苗安全全球委员会的标准。
8.3风险-效益评估
      疫苗的风险-利益权衡极大取决于目标人群感染性疾病的发生率、感染者患病比例、患病严重程度和传染风险、传染病的风险人群和区域及季节性特征。对于纳入大范围接种项目的疫苗，应考虑该疫苗对预防病症流行病学影响，考虑对个体保护的影响。由于免疫接种运动的成功是在最后阶段，无论是否出现群组免疫力和个体保护作用，风险-利益权衡都可能发生变化，但必须考虑传染病在不同国家的发生率和死亡率。
      指导原则总则（V9A1.8）也适用于疫苗。
9.风险最小化和管理措施
      原则上，疫苗的管理方法和风险最小化措施与常规药品相同。
9.1预防措施
      有些情况下的科学证据可能不足、不具决定性、不确定，因此有理由顾虑潜在风险与所选择保护水平相矛盾。在必要技术认知得到前采取果断措施，在一些情况下特别重要，即疫苗是健康孩子使用的。因为疫苗用于预防而不是治疗疾病，其潜在风险接受度很低，决策者应该在风险-利益权衡考虑之上，而不是科学知识的不确定性上，做出反应，采取预防措施。
9.2产品信息
      在对SPC（产品特征概述）和PL（产品说明书）文字审评中，应遵照SPC和PL指导原则；还请参考新疫苗临床评价指导原则附件SPC要求，即SPC格式与内容指导原则。
9.3风险信息发布和沟通
      随着国家免疫项目的成熟，对目标疾病的疫苗高覆盖率，使得发病率大大降低。免疫项目一开始时，发病频繁，病人及医生都有患病经历，这时的免疫作用可信度高。随着免疫项目成功降低了可预防疾病的发病率，越来越多的被接种者和医生远离了个体患病经历，免疫效果则随之依赖于较久远的描述。此种情况明显影响了对风险的感知，但人们相对更加关注免疫的真实不良反应和感觉到的不良反应。
      风险感知在不同权益人中是不同的（如患者、医生、科学家、免疫项目官员、管理者），特别是风险不确定时。拥有完整、快速的安全性评估和防护措施体系，并且在公众知晓的情况下，免疫项目的公信力才能得以维持。安全性信息发布是回答公共顾虑的关键。应该保证快速、透明、准确、平衡地发布技术证据。向公众发布信息应该合作承担，即企业、管理部门、卫生机构，来自于所有权益人。特别重要的是，在一开始用于人群时，就要清晰地说明已知的安全性和有效性信息，以及进一步的信息收集方法。
      不同成员国以及不同疫苗的信息发布方式不同，但关键要保持高度透明度，明确各阶段和各权益人的作用和职责。
      欧盟CDC资助下的“疫苗不良反应监测和发布”项目框架中，已经制定了相关指导原则，在此鼓励参考。
9.4审核与结果评价
      必须保证药物警戒过程的有效跟踪，并对采取的任何行动的结果进行测评。风险管理计划应当清晰描述拟采取的行动、进行的测评、测评方法和工作时限。