《癌症治疗性疫苗及相关生物制品临床试验基本规范》简介——起草背景和主要内容

审评五部生物制品室    罗建辉

一、前言
本文摘译自2007年1月份刊出的英文综述A Clinical Development Paradigm For Cancer Vaccines and Related Biologics（J Immunother. volume 30，number 1, January 2007）。本篇内容节译自该文的起草背景和摘要部分。
2004年12月至2005年12月期间，癌症治疗性疫苗临床试验工作组（Cancer Vaccine Clinical Trail Working Group, CVCTWG※）开展了癌症免疫治疗规范的起草和研讨工作。由来自FDA、NCI（美国国立癌症研究所）及其它临床和科研机构的57位CVCTWG工作组专家，多次以电话会议或者研讨会的方式分组讨论癌症免疫治疗的相关议题，听取各方面的反馈信息，在汇集了美国和欧洲学术界、制药业和生物技术产业界的40余位专家（参与讨论）和100余位代表（参会专家）的意见和建议基础上，于05年11月召开集中会，进一步征求意见，共同研讨制定了有关癌症治疗性疫苗及相关生物制品临床研究的基本规范（A Clinical Development Paradigm For Cancer Vaccines and Related Biologics）， 以下简称《基本规范》。
由于该规范涉及的内容与我们国内目前癌症治疗用疫苗及相关生物制品临床试验中遇到的困惑及难题有相似之处，提出的解决办法和研究策略对于思考我们面临的具体问题具有启发和借鉴价值。因此，译者从本期电子刊物开始，拟将《基本规范》中的主要内容以系列介绍的方式向同仁们推荐，期望有助于国内癌症患者免疫治疗临床试验的设计和评价。
二、起草背景
传统抗肿瘤药物的临床研究基本规范涉及到I、II、III期三个阶段的临床试验，细胞毒性药物依据该规范进行I、II、III期的临床试验。但该研究设计所依据的基本理念与癌症治疗性疫苗的临床研究之间较少联系或者没有联系。这些理念通常假定：细胞毒抗肿瘤药的疗效和毒性并存，药物的治疗效果一般随剂量增加而提高，用药剂量达最大化时效果最佳。与此同时，药物的严重毒性反应风险也随之增加，需要在疗效和毒性之间找到适宜的平衡点。因此，在传统临床试验的I期剂量递增设计中，必须确定最大耐受剂量（MTD）。而癌症治疗性疫苗通常较细胞毒性制剂安全的多，因为疫苗成分主要为免疫原，产生足够的免疫原性和生物活性时的剂量不大可能发生显著的毒性。因此，在为后续临床研究选择剂量时，其依据通常并非基于疫苗的剂量与安全性反应谱，而是根据疫苗的生物和临床活性（Biologic or Clinical Activity），有时还需要兼顾实际可操作因素的影响。
传统I期临床研究的另一个目标是确定试验药物的药代动力学（PK）特征，而这一概念仅适用于产生系统性作用且其吸收、分布、代谢、排泄指标能够准确测定的药物。细胞毒性药物通常经过吸收、代谢和排泄，其活性成分或者前体成分的PKs特征可以被测定，且通常与毒性反应谱相关。与此相反，对许多免疫治疗产品而言，无论是皮下或者皮内注射的癌症疫苗，甚至静脉内注射的细胞，目前尚未发现其PK检测结果能够提供有意义的资料。例如，皮内注射的疾病特异性蛋白肽抗原，其目的只是为了通过DC细胞的摄取、处理并经MHC分子递呈途径诱导产生系统性T-细胞应答，而目前的方法尚不能定量测定抗原肽的处理过程以及激活的T-细胞所产生的系统效应，并且给予的抗原肽剂量与可能产生的T-细胞或临床应答效能/强度之间尚未能建立起线性理论关系。
传统抗肿瘤药I期临床试验通常纳入多种类型肿瘤的晚期患者，以找到能够显示抗肿瘤活性的瘤种为次要目标，进而根据发生偶然应答病例的瘤种类型，纳入更多的同类型肿瘤患者对试验药开展进一步临床试验。与此相反，由于疫苗对疾病的特异性，在绝大多数癌症治疗性疫苗试验设计的第一步自然要求选择与研究目标相一致的肿瘤患者人群，例如制备疫苗所需要的自体或者同种异体肿瘤细胞，或者肿瘤特异性抗原，这样的选择已经考虑了其适宜的目标人群。
传统上，以肿瘤客观缩小（如实体瘤治疗反应的评价指标）为依据的短期反应指标是评价细胞毒性药物临床试验结果的基石。但这一理念并非总是适用于癌症治疗性疫苗或者其它的免疫治疗制品。因为，肿瘤缩小指标并不一定能够反映疫苗相关的生物或者临床活性。对于传统的化疗药物，总是期望肿瘤接触细胞毒性药物后尽快出现缩小的抗肿瘤效应。与此相反，疫苗的作用机制则涉及到免疫激活过程，需要一定时间才能够建立起免疫应答，进而有可能对目标疾病转化成长期的临床效应。因此，以疾病稳定或者生存改善指标进行评价更恰当。目前认为疫苗诱导的免疫效应不大可能缩小肿瘤实体，但有可能靶向于少量的肿瘤细胞或者缓解期微小残存病（Minimal Residual Disease，MRD）。因此，以历史对照资料为参比，采用像肿瘤缩小这样的短期终点指标所进行的单项研究试验可能难以充分反映疫苗所诱导的临床活性（Clinical Activity）。因此，癌症治疗性疫苗的早期终点指标应当能够反映生物活性（Biologic Activity）的变化情况，采用与癌症治疗性疫苗生物特征相适应的临床终点指标十分重要。
细胞毒性药物通常存在线性量效关系，因此可以通过不同剂量的设置找到供进一步研究的适宜剂量。但对于疫苗而言，由于需要反复多次、逐步激活的过程才能诱导出免疫和临床应答。因此，在剂量、免疫原性与临床终点之间可能不存在任何线性量效关系，因而可以在早期临床试验阶段研究疫苗的剂量和程序，但该阶段的剂量优化应具有灵活性。特别是对于自体疫苗而言，通常由实际操作方面的考虑决定了后续临床试验采用的剂量。例如，显著不同的剂量水平却可以诱导出类似强度的免疫应答，而目前可获得的试验方法检测出的免疫应答结果却不一定与临床结果相关（特别是将肿瘤客观缩小作为临床结果时）。
总之，细胞毒性抗肿瘤药的早期临床研究内容与治疗性癌症疫苗之间的关联性较低。因此，癌症疫苗的早期临床试验不需要确立MTD、获得PKs特征、找到适宜的目标人群，而应集中于能够尽快评价其潜在疗效的其它目标上。最重要的是建立具有免疫活性的剂量方案，验证原理并获得充分的安全性资料用于设计合理的随机试验以获得达到注册质量要求的研究资料，即可以确定疫苗在目标人群中有效性的临床试验资料。为此，CVCTWG讨论制定了一个更适合于癌症治疗性疫苗和相关生物制品的临床研究基本规范。
三、基本内容
癌症治疗用疫苗是一组性质不同的复杂生物制品，其临床治疗作用特征显著不同于细胞毒性制剂。目前基于抗肿瘤药物开发而制定的临床研究基本规范，其评价标准则主要围绕细胞毒性药物的作用特征所设立。因此，不适用于癌症的临床免疫治疗，需要研究制定更加灵活和具有针对性的基本规范以阐述治疗性癌症治疗性疫苗所面临的特殊问题。在FDA有关专家的参与下，从04年底至05年底，历经一年时间，在广泛讨论和征求意见的基础上，肿瘤免疫治疗领域的专家、学者（包括临床专家和免疫学专家）从临床试验终点、试验设计和统计方法、技术和研究层面的挑战以及联合治疗四个方面展开深入讨论，达成共识，起草了《基本规范》。
《基本规范》提出以两大类型临床试验进行癌症治疗性疫苗的研究，即证实原理的多项临床试验（proof-of-principle trials，以下简称PPTs）和证实有效性的多项临床试验（efficacy trials，以下简称ETs）。
表1癌症治疗性疫苗及相关生物制品临床研究新的基本规范概要

在开展新疫苗的人体PPTs试验时，每项试验至少应包括20例具有同质可比性，且定义明确的辅助治疗期癌症患者，或者尚未发生快速进展的转移期患者，以使患者有充分的生存时间让试验疫苗诱导出生物活性并完成观察。同时，须纳入免疫学和分子学标记物进行监测。试验目的应包括安全性观察，确定剂量和免疫程序，明确生物活性以证实其作用原理。其中生物活性可阐释为：以生物标记物（Biologic Marker）为终点指标，考察疫苗对靶向疾病或者宿主免疫系统所产生的任何效应，例如临床、分子学或者免疫应答等。如在基线评价之后的2个连续跟踪时间点，分别由2个独立建立的可重复试验方法均可以确定检测结果，才可以认为诱导产生了免疫应答。如果PPTs试验证实产生了免疫应答，或者其它的生物学或临床活性，则可以启动后续阶段的ETs试验；如果不能满足上述任意一项终点指标的基本要求，则应当重新评估临床研究计划，确定是否值得开展进一步的临床试验。无论以直接或者替代的效应指标为标准，ETs试验必须能够建立起对患者的临床益处，鼓励采用随机化方式进行研究，这种设计与细胞毒性制剂的II期临床（通常以肿瘤应答率作为主要研究终点，以历史对照为参比）单一研究项（single arm）不同。如果能够满足定义恰当的转换点评价标准（Well Defined Trigger-Point Criteria），ETs试验也可以采用事前计划的适时递进试验设计（Prospectively Planned Adaptive Designs），以便从随机的II期临床试验扩展到III期临床试验，但应当审慎评估纳入该试验设计要素时的复杂性和造价。ETs试验也可以是探索性随机的II期临床试验或者传统的III期临床试验。此外，也可以调整传统临床试验的终点以阐释肿瘤疫苗的生物学特征。如果疫苗的有效性以可靠的前瞻性研究资料（Credible Perspective Data）为基础，则ETs的设计理念可用于早期评价疫苗的效应。上述两大类型研究的基本规范将支持进行更加灵活、快速和集中的临床试验，以利于做出早期通告决定（early and informed decision making）。此外，该基本规范还阐述了联合治疗过程中面临的挑战和其它相关事宜。
四、译者按语
以上是CVCTWG《癌症治疗性疫苗和相关生物制品临床试验基本规范》起草背景和基本内容的简要介绍，由于本人专业知识和理解能力所限，编译过程中难免有专业术语错误和翻译表述的牵强之处，敬请批评指正。
译者认为免疫系统在预防和控制人类传染性疾病的过程中发挥了不可替代的重要作用，正是在对传染病的不断认识和研究过程中，人体免疫学的研究得到深入发展，并形成了独立的学科。在此期间，研究者逐步扩展和认识到免疫监视和免疫自稳等功能对于维持人体自身正常细胞，清除和抑制异常细胞/肿瘤细胞的特殊意义。因此，疫苗的概念和作用以及其它相关的生物制品被引入到癌症的免疫治疗中，在经历了相当长的历史发展和探索过程之后，人们越来越认识到癌症的免疫治疗远非最初预计的乐观，其研究和评价也变得愈加困难，尤其是对那些处在人体内环境抗争压力和药物作用选择下而不断发生改变、适应、调整的肿瘤细胞而言，免疫系统的识别、激活、应答并产生治疗效应过程极其复杂，使得癌症的免疫治疗临床研究进展比较缓慢。
长期以来，癌症的免疫治疗虽然进行过各种不同途径的临床探索和尝试，积累了一些经验，展现出潜在的希望。但由于癌症本身的复杂性和免疫治疗评价的难度，目前尚未形成规律性认识，难以普及和推广到一般癌症患者。又由于临床研究和免疫学研究方面的专家各自偏重于自己的专业特长，两者之间缺乏有效联合。因此，如何对癌症患者设计和开展免疫治疗的临床试验，在严谨规范的试验设计基础上科学地考察免疫治疗在其中的真实贡献和作用，成为倍受关注和争议的话题。
译者认为《基本规范》的内容兼顾了癌症及免疫治疗特点，总结分析了近年来癌症免疫治疗临床试验过程中取得的新进展和认识。属于该专业领域的国际性组织自发形成的倡导性文件，有利于规范目前的临床试验，获取科学数据，保护患者利益，促进癌症免疫治疗临床试验的健康发展。

注释：
※ CVCTWG是由癌症疫苗联合会（Cancer Vaccine Consortium，CVC）与癌症生物治疗国际学会（International Society for Biologic Therapy of Cancer,  iSBTc ）协同创立的工作组。
※ CVCTWG申明，本基本规范只是一个倡导性文件，旨在促进癌症免疫治疗的临床试验研究过程中引入灵活性，并非提供一个严格的指导原则或替代其它更加适用的标准规范。