从指导原则相关要求谈中药、天然药物稳定性试验研究申报资料存在的问题

审评一部阳长明马秀景金芳

稳定性研究是评价药品质量的主要内容之一，在药品的研究、开发和注册管理中占有重要的地位。中药、天然药物由于多数药物的大部分成分不清楚，对其稳定性研究存在相当的难度。为科学规范和指导中药、天然药物研发工作，保证研发质量，国家食品药品监督管理局组织制定并于2006年12月30日印发了《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》（见国食药监注[2006]678号《关于印发中药、天然药物稳定性研究技术指导原则的通知》）。该指导原则较为系统地提出了中药、天然药物稳定性研究和评价的一般原则，具体阐述了中药、天然药物稳定性研究的一般方法、试验条件及评价等内容，说明了对中药、天然药物注册申请中稳定性研究的一般性要求，对指导和规范中药、天然药物稳定性研究工作具有重要意义。中药、天然药物稳定性研究应按照《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》原则要求设计、进行试验和整理申报资料。结合指导原则的要求，目前申报资料中稳定性试验研究资料主要存在以下问题：
1、试验方法、试验条件不明确：常见的情形是申报资料中对稳定性试验研究的条件（如温度、光照强度、相对湿度、设备等）未作交代，或交代不清。
对于长期考察试验条件，现阶段有几种情况：常温及25℃±2℃、RH60％±10％条件下放置等，指导原则认为“长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的稳定性试验，可在常温条件下进行，建议在25℃±2℃、RH60％±10％条件下”进行试验。考虑到试验条件的确定性和规范化及可评价性，建议在25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验。
2、供试品情况未作交代：申报资料中对供试品情况常未作说明，如未说明供试药品的规格、剂型、批号、批产量、生产者、生产日期和试验开始时间等。
3、包装条件叙述不清：未明确包装/密封系统的情况，如包材类型、形状和颜色等。
4、考察时间不够：如指导原则规定加速试验时间为6个月，但不少稳定性试验仅进行了3个月的考察，不能满足指导原则规定的6个月要求。建议研究者在研究时延长考察时间，以满足6个月的要求，以更有利于对稳定性的考察，更有把握外推有效期。
5、缺乏具体检测数据或图表：指导原则所附《稳定性研究报告的一般内容》要求“在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格的方式提交，并附相应的图谱。”，“检测的结果应如实申报，不宜采用‘符合要求’等表述。检测结果应该用每个制剂单位含有有效成分的量（或有效成分标示量的百分数），如μg，mg，g等表述，并给出其与0月检测结果比较的变化率。如果在某个时间点进行了多次检测，应提供所有的检测结果及其相对标准偏差（RSD）。”
6、考察项目不全：这也是申报资料中常见的问题，如有的考察项目无鉴别、微生物限度检查等。鉴别试验项目，如以对照药材为对照的鉴别包含着丰富的信息，对考察稳定性具有重要意义。微生物限度检查一般可于试验开始时（零月）、三月和试验考察终止时进行即可。
选择哪些项目进行考察，指导原则对此有明确表述：稳定性研究的考察项目（或指标）应根据所含成分和/或制剂特性、质量要求设置，应选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地评价药品的稳定性。一般参照制定的质量标准及中国药典的制剂通则拟定考察项目。
如根据药物所含成分情况，“有效成分及其制剂应考察有关物质的变化。”，“有效部位及其制剂应关注其同类成分中各成分的变化。”。而对于复方制剂，进行稳定性研究存在相当的难度。如何对其进行稳定性研究，设置哪些考察项目较为合理；如何体现研究的科学性、实际操作的可行性，以及更好地了解产品的稳定性，保证产品质量，只有对其进行较为全面的考察。对此指导原则认为：复方制剂应注意考察项目的选择，注意试验中信息量的采集和分析。为了确定药物的稳定性，对同批次不同取样时间点及不同批次样品所含成分的一致性进行比较研究，是有意义的。
7、未针对研究内容进行研究：稳定性研究试验内容及其申报资料的整理，应该围绕研究的目的，如确定处方工艺（制剂研究工艺或处方选择研究资料中内容）、包装材料、贮存条件和制定有效期展开。指导原则根据认知基础和实际情况，对新药（申请临床和申报生产）、仿制药、补充申请等情况进行了适当区分，分别提出了要求。一般要求围绕相应的内容提供6个月加速试验和/或相应的长期试验资料。对于变更研究，必要时应与变更前的稳定性研究资料进行对比，以评价变更的合理性。
如申报有效期变更等申请，质量标准中质量控制项目除制剂通则内容外，没有针对性的内容，如果仅按照质量标准进行稳定性考察，则其稳定性研究资料对变更内容的支持就极为有限，难以作出判断。
申请贮藏条件的改变，也应根据稳定性研究情况针对拟改变的具体贮藏条件说明贮藏条件改变的依据。也就是说稳定性研究设置的条件要能够说明“拟改变条件”的合理性，或要围绕“拟改变条件”有针对性的进行稳定性试验研究。
8、未对试验结果进行相应总结：稳定性研究的目的是通过稳定性试验，考察在不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势，为药品的生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。研究者（包括注册申请人）作为研发主体在研发过程中应对有关试验的结果进行系统分析和判断，得出初步的结论，为具体申报内容提出依据。没有总结的试验研究是不完整、不规范的，也不易让人清晰地了解研究者的思路，得出明确的结论。
以上是中药、天然药物稳定性研究申报资料中常见的一些问题，也是学习指导原则的一点体会，供中药、天然药物研究者和注册申请人参考。事实上，以上内容在指导原则及其所附《稳定性研究报告的一般内容》中都有明确的规定和要求，也是稳定性研究评价的依据和基础，希望引起研究者和注册申请人的重视。不足之处，敬请同道指正。

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