《癌症治疗性疫苗及相关生物制品临床试验基本规范》简介续篇（三）

《癌症治疗性疫苗及相关生物制品临床试验基本规范》简介续篇（三）
——治疗性癌症疫苗与其它制品的联合

审评五部生物制品室  罗建辉

    本文续接此前已登出的翻译内容，继续介绍治疗性疫苗与其它制品的联合方面的详细内容。
    抗肿瘤免疫是一个复杂的治疗过程，涉及到多个制约点，期间可能会中断有效的肿瘤排斥反应。通过主动免疫制备出足够数量的肿瘤特异性淋巴细胞，可用于研究阐述免疫应答的体外效应（Afferent arm）。但肿瘤在活体内的多种逃逸机制(multiple downstream escape mechanisms )阻碍了体内阶段（efferent arm）或者效应阶段( effector phase )的抗肿瘤免疫实际效应。未来的肿瘤免疫治疗可能涉及到两种或者更多的干预，其中之一用于产生免疫效应（一种癌症治疗性疫苗）；另一种用于克服肿瘤的耐受。这样两种或者多种干预因素（在各自单独使用时有效性差或者根本没有作用）联合使用时则有可能成为有效的治疗方法。
    在固定组合制品的注册审批中，要求对组合中的每种制品分别独立确证其在联合中的作用。但这种要求对于致死性疾病患者例如癌症患者，存在伦理和操作方面的实际问题，特别是当一种或者二种制品各自只有十分有限的独立活性时。另外，所有权和研究机构方的一些事宜也为这种有希望的联合治疗制造了障碍。本节将阐述注册管理、临床操作惯例和管理事务对联合治疗临床研究（与治疗性癌症疫苗联合）所造成的障碍。
1、定义
    从临床前和临床试验的角度分析，常规使用的预防性抗感染疫苗（由单个或者多个免疫原、简单的佐剂、惰性的赋形剂经物理方法混合组成，使用时以混合状态给予）属于单独的制品，而不是需要分别评价三个组分各自独立作用的联合制品。以下讨论中，有关治疗性疫苗的定义皆沿用上述概念。治疗性疫苗的联合是指将疫苗（作为一个独立的制品）与其它制品的联合给予，旨在比其中任何一种制品单独使用产生更好的免疫治疗效果。本节内容采用该联合定义（疫苗加上联合的制品），但其原则可以应用到疫苗与一种以上的其它制品联合。
    当疫苗与其联合的制品具有不同的物理和生物学特征，在不同的时间和途径给予，这是十分清楚明确的联合例子；但有时，联合的制品是独立于疫苗抑或是疫苗自身的一个组成部分（例如佐剂）并不很明确，因此可能不适于按联合试验进行要求。在与管理当局讨论过程中应将这类情况阐述清楚。
2、临床前安全性试验
    多种类型的治疗性癌症疫苗对于人类的使用通常比较安全。对于能够复制出人体在免疫系统健全条件下肿瘤缓慢发生过程的动物模型，可应用于预测癌症疫苗对人类的效果。但如用于与其它制品联合的效果考察则应用价值十分有限。如果考虑癌症疫苗的某些特征（如使用了病毒性载体），以及与疫苗联合的制品其新的强免疫原活性成分可能存在毒性，则有必要采取适宜的途径进行联合情况下的临床前安全性试验以支持临床试验。由于科学上的不确定性，建议采取灵活的途径开展可能提供最有用信息的试验，避免难以产生有价值信息的试验。有时，在缺乏相关动物模型时进行谨慎的I期临床试验可以免除进一步的临床前联合试验，或者反过来通过临床试验揭示出需要进一步临床前评价的风险。有关癌症治疗性疫苗的数据，或者与癌症疫苗同类或者作用机制相同的联合制品的数据也可能有预测价值。出于节省成本的考虑，在临床前安全性评价中，建议从评价生物效应为主的试验研究中获得有关安全性数据。在设计这类获得“双重”数据的试验时，建议咨询管理当局或者有经验的毒理专家。当疫苗与其它生物制品或者免疫调节剂联合时，也可以参照PPTs试验章节中的相关毒性研究内容（参见此前将疫苗单独研究时的有关内容）。
3、早期临床试验中联合制品的剂量、程序探索
    由于疫苗及其潜在的组合方式不同，在早期临床试验中建立疫苗和其它制品给予剂量和程序的方式可以有多种，表2列举了在设计疫苗与其它制品联合时的起始阶段和后续临床试验所考虑的主要事宜。

表2 联合治疗试验中剂量和程序设置的考虑要点
●疫苗的类型；
●联合制品的性质和作用机制；
●以前对疫苗、联合制品以及两者联合所获取的非临床经验（安全性、剂量范围、活性、诱导的免疫应答、程序依赖性及相互作用、PK特征和相互作用）；
●以前对疫苗、联合制品以及两者联合所获取的临床经验（安全性、生物活性、临床活性）
●以前对类似制剂或者同类制剂获得的非临床和临床经验；

    疫苗与其它制品联合的早期临床试验的主要目的是为每种制品建立起安全的剂量和程序，并确定疫苗与联合的制品达到生物学最佳联合效应时的剂量和程序（例如联合制品是否加强对疫苗的免疫应答）。理论上分析，与联合制品各自单独使用的剂量/程序相比，能够提高肿瘤特异性免疫应答的联合剂量/程序也将是产生抗肿瘤效应的最佳剂量/程序。如果联合的制品通过非免疫机制产生抗肿瘤应答，早期试验至少应确定联合制品不会降低疫苗诱导的免疫激活作用。后续试验则确定其组合所产生的抗肿瘤活性（或者比单一制品预期更好的抗肿瘤活性）足以满足大规模、有效性为目的的临床试验。
    对于绝大多数的癌症疫苗，开始应做出一些有利于后续临床试验设计的假定：疫苗的急性毒性不表现出剂量依赖性，疫苗在比较宽的剂量范围内均产生预期的生物效应，疫苗与联合的制品之间不大可能产生相互间的药理作用，主要的不良毒性相互作用（如果有的话）也只可能表现为迟发的自身免疫事件。因此，不必要进行疫苗的剂量范围探索以建立可耐受的剂量和程序，特别是当已知疫苗的生物活性剂量或者能够从类似制品的临床经验中推知时。疫苗的剂量范围对于建立后续研究的安全剂量十分重要时，应当注意一些例外的情况例如，化疗与某些活载体的联合可能会改变载体的毒性谱（或许与活体内的复制或者扩散有关）。 
    同样，对于与疫苗联合的制品（combination partner, 以下简称CP ），如果在以前的临床试验中已经建立其安全谱和活性剂量，则不必研究其剂量范围。在临床研究中通常采用的设置剂量或许是疫苗和CP均已知的可耐受且具有生物活性的剂量。根据上述假设，将两种制品联合的起始临床试验可以采用两种制品的“全档/满档”剂量（full doses）。因此，这类研究的目标将从安全性评价转移至免疫应答程序对效应影响的探索，因为每种制品给予的程序及CP给予的剂量很可能影响体内活性，这类研究中可以采用不同的队列，以研究程序的变动对于生物效应的影响。可以采用几种不同的研究设计，包括将随机化引入到不同的对比设置项。假定已获知可测量的终点且该终点设置合理（对疫苗产生应答），则与历史对照相比，或者与只有疫苗和/或CP的队列相比（因为CP也可以通过非特异性免疫激活诱导肿瘤特异性免疫应答），为II期或者III期临床试验选择的程序应在预期的终点产生最大的应答效应（在CP通过非免疫机制产生抗肿瘤应答的情况下，则应不降低免疫活性）。 这些试验可能需要比典型的I期临床试验更大的样本量。与传统I期临床试验不同，这些队列的入选（可以是随机化）可以同时进行而不是顺序入组。如果试验人群入选充分，也可以同时入选的设计方式评价抗肿瘤效果。如果担心产生与自身免疫毒性相关的反应，应在开展进一步的研究之前将受试者的随访时间延长至数月。
    基于上述原因，如果需要在联合试验中探索疫苗的剂量（例如，此前无临床经验的新疫苗），则初始试验比较好的终点应为免疫应答而不是急性毒性；如果对CP无临床经验，则需要事先单独进行CP的I期临床试验，其剂量范围则依据联合制品以及免疫效应和抗肿瘤活性的临床试验预期结果；后者情况下，对CP同时进行探索剂量范围的I期临床试验及其与特定疫苗联合的I期临床试验是可以接受的；当疫苗和联合制品均无临床经验，预期两者单独使用均无活性时，起始剂量和程序必须从临床前毒性数据中外推，以固定程序改变剂量比的方式找到可以产生预期生物效应的正确剂量（如肿瘤特异性免疫应答，任何其它疫苗部分的生物效应）
    由于潜在的变异较多，不大可能同时探索剂量和程序。在上述任何情况下，如果联合制品CP与临床相关毒性有联系，可考虑重新设计临床试验。如以连续队列方式逐步降低发生毒性制品的剂量以确定在减轻整体毒性反应时是否能够继续维持肿瘤免疫的特异性。
    在设计任何试验时，应当适当考虑统计学要求，确保所检测到的有意义的差异有充分的把握度。此前的讨论均假定生物终点（免疫应答）与临床效果相关以指导最佳剂量和程序。正如本文其它部分已指出的那样，肿瘤的免疫应答通常难以测定，与肿瘤应答相关的指标是未知的。如果毒性剂量范围不是必要的考虑（如可以想象出与疫苗联合时的大多数情况），与预期抗肿瘤效应相关性不可获得时，则最终的联合试验研究（如程序的选择）终点需要抗肿瘤活性（客观反应率或PFS），由此可能需要进行更大的试验和细致的计划，从统计学考虑推演有意义的数据和结论，特别是当II期评价的一部分将用于选择定义明确且随机化的III期试验方案时。该研究设计将依赖于对联合中的疫苗和联合制品各自抗肿瘤活性的获知情况。
    由于缺乏免疫应答与抗肿瘤效应之间相关性的验证，在许多疫苗的联合试验中通常直接绕过（不考虑）剂量和程序的探索。最初的联合研究可以采用每种制品的限制剂量（可从临床前的研究中推算），第二阶段的试验目的将是用于评价联合在某些预先确定的程序中治疗的抗肿瘤效应（与预先确定的活性水平相比）；或者联合试验中活性成分的抗肿瘤活性（假定为疫苗联合制品）被认为足以继续研究。有关第二阶段联合试验的评价（用于提供充分的活性证据以继续推进到定义明确的大规模随机试验。）所遇到的困难不是疫苗或者生物制品独有的问题。
4、癌症疫苗联合临床试验中各组分效应的控制
    对于未危及生命的病情所开展的联合药物研究（例如抗高血压药物或者哮喘的吸入治疗）通常在大型III期临床试验中建立每种药物各自的有效性和安全性。而对于肿瘤，接受联合化疗主要基于研究能够证实联合时的益处来考虑而不要求对每种药物各自所起的作用提供较多的证实资料。癌症疫苗的联合试验也推荐采用同样的途径，联合中的每种制品可能没有独自的活性，至少对于疫苗而言安全性不是主要的问题。某些联合可能具有临床前生物学特点，使制品从一开始就像一个联合的整体适合以联合方式开发。CVCTWG认为有些情况需要加以控制，避免无效制品“滥竽充数”参与到联合试验中，如单独疫苗或者联合制品CP本身足以产生预期的有效性强度，应尽可能杜绝有效性成分与无效成分的联合，使肿瘤患者免受可能无效的疫苗或者联合制品的试验。
5、确证有效性试验的研究设置
    为简便起见，讨论时通常假定：癌症疫苗（V）与其它制品（A）的联合已有显著的证据显示其联合作用，如已知或者已批准疫苗或者其它制品各自独立的活性，则两者的联合试验可仅与其中之一进行比较；如果尚不知或者未批准V或者A用于临床试验适应症的有效性，但有非常强的生物学理由或者第2阶段试验中A或者V单制品自身显示有强烈的有效性提示信息，则倾向于支持与单一制品或者安慰剂对比的两项研究试验设计（2-Arm designs）以减少癌症患者接受无效的治疗。这样的设计考虑将使管理当局和申办者在审慎评估资料对于任一制品无效的支持强度时承担起重大的责任。申办者可能会选择适当设计的第2阶段试验以证实其无效性。如果有很强的资料支持其中一种制品无活性，而另一个制品的无活性尚未能建立，则应采用包括对照、可能有活性的制品及联合制品三项研究的实验设计（3-Arm designs）；如果两种制品均可能有活性，则应采用包括对照、两种制品各自单用和联合制品的四项研究试验设计（4-Arm designs）。对于所有的随机试验，如带有双盲的意向性，则必须考虑试验品的临床使用特征有可能导致非盲/破盲现象发生。
6、早期终止试验
    当某个试验研究项看起来明显优于对照时，或者试验研究项无论如何也不可能比对照更好而得出一个阳性的试验结果时，在典型的情况下，判定试验终止的原则应依据试验设计的主要终点；如果已观察到预期事件（如死亡病例）总数量的25-30% ，应首先考虑早期终止试验研究。尽管可能有不同的终止试验判断标准，但如果在最初的数据考察之后（例如每6个月进行）也可以考虑终止试验。对于包括两个以上研究项的试验研究，可以终止其中的一个研究项但不一定终止整个试验。另外，还有两个可以早期终止试验的策略，其一是采用与主要研究终点不同的生物学终点来考虑早期终止试验；其二是将某个试验研究项与历史对照数据比较以确定是否早期终止该试验研究项；也可以将这两个策略结合，例如某试验研究项的应答率不到10%（对于阴性制品类似于历史对照的应答率），则可以早期终止该试验研究项。
7、促进癌症疫苗的联合研究——跨越障碍
    联合研究的药物可获得性事宜已经在期刊编辑之中广泛讨论，也为大多数的临床研究者所熟知。由于商业、医学和行政管理/临床操作等各种原因，使得已进入临床试验制品的可获得性受到限制。联合研究的知识产权（IP）由于属不同的公司拥有，使得其成为特殊的问题，围绕批准联合治疗（涉及到两种制品均在试验研究中，或者尚未批准用于该适应症）所产生的注册管理问题十分复杂、尚未能得到解决，因此阻碍了联合治疗的进展，例如预期的制品具有商业上的可获得性，但由于获得用于适应症以外的临床试验的成本过高，难以为第三方所补偿。
    疫苗联合治疗的另一个束缚来自一些有希望的联合制品研究进展缓慢或者没有进展。某些情况下，知识产权虽然归一个制药公司所有，但由于商业上的原因（排不上优先考虑的位置，缺乏资金，潜在市场小等），其研究开发被推迟或者没法启动。有些情况下缺乏明确的专利权属关系（难以明确界定）也阻碍了研究的开展。国立癌症研究所（NCI）虽有能力制备新化合物，但在快速获得许可之前不能生产其它人拥有产权的制品。生产出符合GMP规范的制品，开展毒理学试验，准备注册资料和管理等事宜所需的费用远非学术研究机构为主体的申办者所能够承担。
    上述问题的解决办法也远非CVCTWG力所能及。CVCTWG建议中央政府的科学机构例如美国的NCI，应当寻求科研和产业界与FDA的合作，共同研究排查未能逐步有序进入临床试验的重要制品。排列出最应优先考虑的制品，为政府科学机构的人员提供向导，通过政府的药物研究规划例如NCI的癌症治疗评价规划，促使生产出供临床使用的制品。政府科学机构对于临床前的研究和制品的生产应以每年3比5的比例投入充分的资源和人力，必要时可以合同或者科研合作的方式开展这些工作。在某些国家也可以采取立法的方式，对于由私有公司拥有知识产权的制品，在保护其所有权的前提下，允许政府生产和进行临床试验。如果政府的工作促成了公司的商业利益，公司应以完全获得研究资料为交换条件执行相关条款向政府提供补偿。当然也有许多其它的更好方法，例如为知识产权的拥有者提供一些激励政策，将制品推向临床试验，向政府机构提供制品，增加研究机构对制品的可获得性。
    值得注意的是，在美国如果想为联合试验提供试验品，应寄希望于NCI的癌症治疗和诊断下属部门——癌症治疗评价规范处（CTEP）。该部门致力于促进抗癌制品联合试验（来自于多个制药合作者）的临床前和临床研究。CTEP拥有150项活跃研究中的IND（包括任何癌症疫苗），使得CTEP在促进疫苗与其它制品联合用于多个不同的治疗靶向目标上享有独特的位置。CTEP与制药业、生物技术合作者之间的所有临床合作协议包含一些条款，即凡是由NCI发起的任何临床前和临床的联合研究自行获得双方认可，不再需要合作者之间或者CTEP的其它任何认可。在研究成果可能成为合作者（提供研究需要的制品）的发明时，CTEP与合作方的IP 权属机动性赋予其享有与合作者签署独占或者非独占协议的优先选择权，在CTEP所有的临床研究基金协议内以及非临床研究的材料转让协议内（根据与制药公司之间的合作协议，凡涉及到使用CTEP提供的制品时）均包含该优先选择权。
    为加速启动这些研究，已着手修订该“优先选择权”。一旦联合研究产生任何发明，对联合研究贡献过制品的任何合作方均将拥有同等的非独占性分享权（免费入会）。该优先选择权也适用于为临床研究提供支持资料的临床前联合研究。合作者之间共同分享研究资料的条款也进一步得到明晰，任何合作方只可以将从这类合作研究中获得的数据用于研究其享有产权的制品。除非各合作方均同意这些条款，否则不可以启动联合研究。这些内容将不再要求合作者之间在这类研究获准之前必须签订IP权利（通常为难以克服的困难）或者资料分享方面的协议。这些模式也被NCI合作组成功用于合作组发起的研究。

（全文结束）

如需查找准确的内容和出处，请读者参见2007年1月份刊出的英文原版正式文稿（J Immunother volume 30，number1, January 2007）。