丨猎药人俱乐部研究团队整理
2021年以来，司美格鲁肽凭借肥胖适应症爆火出圈。2022年，司美格鲁肽销售额高达108.82亿美元。到了2023年，司美格鲁肽风头更劲,2023年司美格鲁肽三款产品合计销售额达到211.57亿美元，其中减重版 Wegovy 暴涨 407% 达到 46 亿美元。
作为“严肃性医疗、破出消费圈”的经典案例，马斯克等名人为其带货让司美格鲁肽一夜之间在全球受到追捧，已经远远超过了适用人群的范围,从临床用药变成了医美产品。
这也使得其商业化逻辑彻底发生了改变。从严肃的药品到大众的消费品，市场成倍扩容，释放巨大的想象空间。也因此，去年，摩根大通就提高了对减重领域的销售预期：预计到 2030 年，在诺和诺德和礼来制药「双寡头」的推动下，GLP-1 类药物的年销售额将超过1000亿美元。
在需求侧政策红利持续释放，老龄化及支付能力不断提升的背景下，凭借“出圈快，知名度高，销售费用低”等特点，消费医疗为严肃医疗带来新的风口，以外貌如减肥、医美、脱发等精神消费为核心目标的产品开始层出不穷。而在这其中，小核酸疗法作为近年来逐渐成熟的新技术也陆续入局。
小核酸疗法通过与编码蛋白的mRNA结合，针对性地降解mRNA，从而达到降低与疾病相关的蛋白表达，从疾病根源进行治疗的效果。
当独特的长效性、非侵入性、安全性优势贴合了“消费医疗”领域的市场需求，小核酸企业站在“消费向左、医疗向右”的路口，而在消费医疗领域一些适应症较短的开发周期和较低的开发成本，更是推动了相关企业积极入局：
最受关注的例子莫过于具备“减脂不减肌”潜力的靶向INHBE RNAi药物，这一个靶点已吸引三家RNAi企业——Alnylam、Arrowhead、Wave公司同时发起冲击，一些临床前数据已经展现出“每年给药一次”的潜力；圣诺医药的STP705在癌症领域开疆拓土的同时，向治疗瘢痕疙瘩无疤愈合与医美领域的脂肪塑形进军……
减肥：最具“破圈”实力，有望一年一针
Arrowhead计划在年底前提交ARO-INHBE临床试验申请（CTA）； Wave Life和Alnylam将在今年确定INHBE GalNAc-siRNA和ALN-INHBE的临床候选药物，并计划在明年提交CTA； 再生元申请的INHBE抑制疗法专利也已获批。
针对减肥开发的小核酸管线（来源：insight）
企业：圣诺医药
药物：STP705
靶点：COX-2|TGFB1
企业：Alnylam
企业：Arrowhead
企业：Wave Life Sciences
靶向INHBE的RNAi在小鼠模型中，5周内将动物体重降低16%
值得一提的是，在一项针对饮食诱导肥胖小鼠的进行中头对头研究中，Wave观察到其INHBE GalNAc-siRNA单剂量的减重效果类似于司美格鲁肽。此外，在停止司美格鲁肽治疗后使用Wave的INHBE GalNAc-siRNA进行治疗，遏制了预期的反弹性体重增加。
美容（损容性皮肤病）：机遇风险并存
我国皮肤病患病率高达 40%-70%，发病率较高，且有些皮肤病不易根治，治愈后易反复。随着社会的进步，人们所处的生活环境也在不断改变，大气污染日益严重，以及年轻人养成晚睡甚至通宵、高油高脂饮食的习惯，导致皮肤病发病率不断提高。
在皮肤病中影响外貌美观的皮肤疾病即为损容性皮肤病，包括但不限于痤疮、色斑、皱纹、疤痕等。研究表明，面部损容性皮肤病容易对患者心理产生影响，出现抑郁、焦虑状态。随着人们生活水平的提高，对美的追求逐渐强烈，面部损容性皮肤病的治疗需求也越来越多。
小核酸可以调控与细胞增殖、分化和凋亡相关的基因，促进皮肤细胞的修复与再生。在损容性皮肤病或皮肤创伤修复中，通过靶向促进新细胞的生成和旧细胞的修复的上游基因，以改善皮肤的健康状态和外观，如靶向结缔组织生长因子（CTGF），也称为CCN2，这是一种纤维化和瘢痕形成的关键调节因子，目前仍活跃的小核酸管线中有3条针对这一靶点开发，最快已进入临床2期。此外，圣诺医药STP705所针对的TGF-β1，其介导的下游分子信号通路（Smad）失调被认为是致使过度纤维化，从而导致异常瘢痕形成的主要因素，皮肤瘢痕实际上也是STP705最早开发的适应症。
企业：圣诺医药
药物：STP705
靶点：COX-2|TGFB1
适应症进展：2期
STP705正在开展治疗瘢痕疙瘩无疤愈合的II期临床试验，该研究旨在评估外科手术切除瘢痕疙瘩后，应用不同剂量STP705在减少患者皮肤瘢痕再生的安全性和有效性。瘢痕疙瘩因个体在受到各种外伤或炎症刺激后纤维组织异常增生而引起，目前除手术切除之外并无其他治疗方法，针对这类疾病的治疗需求远未得到满足。研究表明，STP705可通过抑制TGF-β1及COX-2的表达，激活瘢痕内成纤维细胞凋亡，从而在手术切除后促进疤痕愈合。
企业：OliX公司
药物：OLX10010
靶点：CTGF
适应症进展：2期
由OliX公司发起的一项随机、双盲、受试者内、安慰剂对照的Ⅱa期临床实验，评估OLX10010作为辅助疗法减少疤痕修复手术后肥厚性疤痕复发的疗效。OLX10010是一种穿透细胞的不对称siRNA（cp asiRNA），可干扰结缔组织生长因子（CTGF）的表达。这项研究的目的是确定OLX10010在减少肥厚性疤痕复发方面的疗效，该研究将评估疤痕整复手术后肥厚性疤痕的减少和复发情况。该试验预计在2023年9月份完成（NCT04877756），但至今未披露结果。
企业：miRagen Therapeutics
药物：Remlarsen (MRG-201)
靶点：miR-29
适应症进展：终止
临床数据表明，单次和多次给药MRG-201，可以抑制受试者皮肤伤口中纤维增生的发展，因此Remlarsen具有预防纤维化瘢痕(肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩)形成或预防皮肤纤维化(如硬皮病)的潜力。然而，由于高毒性，在人类的研究很快终止。随后，miRagen/Viridian开发了新的、改进后的MRG-229分子，他们对该分子进行了化学改进，使其更加稳定，并添加了一种肽，使其能够更有针对性地传递。MRG-229在动物模型中耐受性良好，没有产生任何不良反应。
脱发（雄性激素脱发）：靶向AR RNAi疗法具备潜在长期疗效
雄性激素脱发（AGA）是由于二氢睾酮（DHT）和雄激素受体（AR）的双重作用下产生的。DHT是种雄性激素，存在于肾上腺、毛囊、睾丸和前列腺中，是人体自然产生的强效代谢物质，由5α还原酶合成。DHT作用于毛囊，使毛囊（头发）变小变脆弱，甚至坏死消失，所以毛发会变细变软，然后脱发，直到不会再生长出头发。
目前市面上常用的治疗手段是非那雄胺+米诺地尔（针对毛囊未闭合者），临床效果反馈很好，但至少要持续使用6 到 12 个月以上才会有明显的效果，容易造成药物耐受及其他不良反应，且在停药后容易恢复脱发。
除去已上市的度他雄胺和非那雄胺，目前全球在研AGA疗法共20款。三生制药的MN709（5%米诺地尔泡沫剂）已于2022年1月在国内申报上市；开禧医药开发的AR拮抗剂福瑞他恩和科笛生物引进的CU-40102（非那雄胺喷雾剂）正在男性AGA患者中开展III期研究；开拓药业开发的AR靶向PROTAC药物GT20029处于II期研究阶段。
企业：Olix公司
药物：OLX72021
靶点：AR
适应症进展：临床前
OLX72021是针对脱发的首个RNAi疗法。这是一款由Olix研发的具有细胞渗透功能的非对称性siRNA（cp-asiRNA）。cp-asiRNA无需任何转染试剂即可完成细胞内化和靶基因沉默。通过皮肤和眼睛等器官的简单局部给药，在动物模型中表现出极好的基因沉默活性，并且减少了脱靶效应。
OLX72021主要通过降低雄激素受体（AR）的表达来抑制引起雄激素性脱发的激素活性。在临床前动物实验中，通过单次给药，在第一周表现出50%的AR蛋白水平抑制，并且呈现剂量依赖性降低。在随后的多剂量实验中，研究人员剔除了小鼠背部毛发，之后每天皮下注射DHT来模拟AGA，分别在第1、8、15天皮下注射不同剂量cp-siRNA，用氟他胺（雄激素受体拮抗剂）作为对照。第21天剔除了重新生长的毛发来对比不同组间的毛发重量差异，结果表明cp-siRNA可以显著改善毛发生长。
在临床前研究中确定了OLX72021具有长期疗效，OLX72021将最大限度地减少剂量需求，现有脱发治疗则需要频繁注射或给药，并且6-12个月才能起效，停药后还会复发。此外，由于OLX72021将局部注射到头皮中，并在仅在皮下脱发区域保持高浓度，而在血液中会迅速降解，因此它可以克服现有疗法的副作用和局限性，比如非那雄胺用后综合症（PFS），可以导致精神疾病如焦虑症和抑郁症。在WHO国际药物监测方案药物不良反应数据库中截至目前收集了19280份非那雄胺不良反应报告。
小结
消费医疗产品开发周期短、成本较低，且出圈快、潜在市场庞大，这吸引了一些国内外小核酸企业入局。一定程度上，从消费医疗产品切入也助于小核酸企业对技术和靶点快速验证，为以后的适应症扩围铺路。
但无论如何，在消费医疗，尤其是减肥领域，小核酸药物的发展才刚刚起步，安全性、有效性还需通过临床试验来验证。走消费品逻辑去做产品，最关键的一步是能不能占领消费者心智，从而实现后来者居上，这实际上非常难。而更需警惕的是，一项新技术一旦与“消费品”挂钩，行业虚假宣传、鱼龙混杂的现象就会浮现。消费医疗不是急功近利的手段，这需要企业保持初心，也需要市场擦亮眼睛。
资料来源：
[1] 氨基观察：诺和诺德市值超LV，严肃医疗消费品化时代来了？
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