研究 首次阐明了胶质瘤干细胞生物标志物ALDH1A3，通过别构激活糖酵解通路关键酶PKM2，介导胶质母细胞瘤葡萄糖代谢重编程并导致乳酸堆积的分子机制 ；。 研究证实细胞内堆积的乳酸可促使DNA损伤修复相关蛋白XRCC1发生乳酰化修饰和核转运增加，最终介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗；。 该发现阐明了胶质母细胞瘤Warburg效应的调控机制，并且证实ALDH1A3通过异常激活糖酵解通路介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗。

研究 首次阐明了胶质瘤干细胞生物标志物ALDH1A3，通过别构激活糖酵解通路关键酶PKM2，介导胶质母细胞瘤葡萄糖代谢重编程并导致乳酸堆积的分子机制 ；。 研究证实细胞内堆积的乳酸可促使DNA损伤修复相关蛋白XRCC1发生乳酰化修饰和核转运增加，最终介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗；。 该发现阐明了胶质母细胞瘤Warburg效应的调控机制，并且证实ALDH1A3通过异常激活糖酵解通路介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗。

近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心江涛院士、张伟教授团队在《Cell Metabolism》在线发表题为“Glycometabolic reprogramming-mediated XRCC1 lactylation confers therapeutic resistance in high ALDH1A3-expressing glioblastomas”的研究论文。 该研究首次阐明了胶质瘤干细胞生物标志物ALDH1A3，通过别构激活糖酵解通路关键酶PKM2，介导胶质母细胞瘤葡萄糖代谢重编程并导致乳酸堆积的分子机制；研究证实细胞内堆积的乳酸可促使DNA损伤修复相关蛋白XRCC1发生乳酰化修饰和核转运增加，最终介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗；该研究还基于高通量小分子药物筛选平台鉴定出靶向PKM2别构激活位点的小分子抑制剂——D34-919，并通过体内外模型证实D34-919药物可以阻断ALDH1A3与PKM2互作，逆转ALDH1A3介导的糖酵解异常激活，抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，从而增强胶质母细胞瘤对放化疗的敏感性。 张伟教授团队基于中国人群脑胶质瘤基因组图谱（CGGA）数据库证实，胶质瘤干细

胶质母细胞瘤是成人最常见的高度恶性颅内原发肿瘤，标准放化疗疗效不佳 【1-3】 。 Warburg效应，即在氧气充足的条件下，糖酵解通路异常激活和乳酸积累是胶质母细胞瘤的重要代谢特征 【4-5】 。 2024年8月6日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心 江涛 院士 /张伟 教授团队在 Cell Metabolism 在线发表题为 Glycometabolic reprogramming-mediated XRCC1 lactylation confers therapeutic resistance in high ALDH1A3-expressing glioblastomas 的研究论文。

DNA双链损伤修复主要包括同源重组修复 （HR） ， 非同源末端修复 （NHEJ） 和可替代末端修复 （A-EJ） 。 A-EJ主要在HR和NHEJ抑制的情况下起主要作用，这也是其名字的由来。 A-EJ的主要组分包括Polθ, Polλ, Parp1/2, XRCC1和 Lig I/III，这些因子之间存在冗余性，在特定的条件下，使用哪些组合以及如何调控的并不清楚。