2024年最后一个季度，FDA将在5项申请中做出监管决定。

1. BridgeBio 转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病药物acoramidis

• 开发商：BridgeBio
• 适应症：ATTR-CM
• PDUFA日期：2024年11月29日

BridgeBio 的转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM, transthyretin amyloidosis cardiomyopathy）候选药acoramidis在经历了2021年III期研究未能达到终点的挫折之后，如今卷土重来，很有可能在今年获得FDA的批准。

转甲状腺素蛋白介导的淀粉样心肌病(ATTR-CM)是一种渐进性且危及生命的疾病，其特征是心脏中沉积了转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白原纤维。这种沉积会导致限制性心肌病，从而损害心脏正常充血的能力，最终导致心力衰竭。

ATTR-CM存在巨大的未满足情况，只有2019年获批的辉瑞的Vyndamax（tafamidis）一款药物。如今BridgeBio Pharma的acoramidis有望打破辉瑞的垄断，并且取得更好的治疗效果。Tafamidis 2023年的全球销售额为33亿美元，在今年第一季度就收获了全球11亿美元的销售收入。Acoramidis同Vyndamax一样，可以阻止与ATTR-CM有关的关键蛋白，即转甲状腺素（TTR）的错误折叠。临床前数据表明，它比Vyndamax 明显更有效，这提高了人们对它可能更胜一筹的预期。

2021 年，acoramidis未能实现3 期研究的两个主要终点中的第一个，因为服用安慰剂的人在步行测试中的表现比过去的结果要好。BridgeBio将这一结果部分归因于现在患有这种疾病的人得到了更好的全面护理，这反过来意味着研究可能需要更长时间才能发现益处。Acoramidis的隐忍终于在2023年收获了回报，试验结果显示，接受acoramidis药物的ATTR-CM患者，与接受安慰剂的参与者相比，在两年半后生存并出院的人数更多。接受acoramidis治疗的患者在30个月时存活率为81%，而接受安慰剂的患者为74%，绝对死亡风险降低了约6%，相对降低了25%。使用acoramidis的治疗还改善了患者的生活质量和心脏健康，风险降低率达到50%。

Acoramidis的PDUFA日期为11月 29日，如果FDA批准acoramidis，它将迅速进军被Vyndamax完全把持的ATTR-CM的美国市场。治疗医生也可能很快就会面临艰难的决定，因为目前尚不清楚acoramidis 是否比Vyndamax 更加有效。

除此之外，其它的ATTR-CM疗法开发也在紧锣密鼓地进行之中。Alnylam Pharmaceuticals正在进行两种药物的三期试验，这些药物旨在“沉默”产生错误折叠蛋白的基因，而不是稳定TTR蛋白。其中Onpattro（patisiran）是一种靶向RNA疗法，已经在2018年获得了针对hATTR引起的多发性神经病的批准，其针对ATTR-CM的sNDA申请2023年提交，但收到了FDA的完整回复函，目前正在收集数据。Ionis Pharmaceuticals和Intellia Therapeutics也在进行临床试验，测试相关ATTR-CM药物。

2. AZ与第一三共ADC肿瘤学候选药dato-dxd

• 开发商：阿斯利康/第一三共
• 适应症：非鳞状非小细胞肺癌
• PDUFA日期：2024年12月20日

阿斯利康和第一三共开发的乳腺癌ADC药物Enhertu已经取得了突破性的成功，不仅将ADC的肿瘤学地位提高到了一个新的层次，而且也取得了商业开发商的巨大回报，其峰值销售额预计将在2028年达到103亿美元，其数额在所有重磅炸弹药物中能位居前20名。

在Enhertu的基础上，阿斯利康和第一三公选择继续深耕ADC肿瘤学市场，他们的另一款ADC候选药datopotamab deruxtecan（dato-dxd）将于今年12月20日接受FDA的监管决定，针对已接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。这项申请建立在III期临床试验TROPION-Lung01的基础之上。与目前的标准治疗药物多西他赛相比，Dato-DXd表现出了更优的无进展生存期(PFS)。II期结果还显示，Dato-DXd在总生存期 (OS)方面优于多西他赛，但这些数字尚未达到统计学意义。Dato-DXd有可能为之前接受过治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者提供一种有效且耐受性良好的传统化疗替代方案。除了NSCLC之外，dato-dxd还在针对不可切除或转移性HR 阳性、HER2阴性乳腺癌患者进行开发。

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 是一种靶向TROP2的ADC。它采用第一三共专有的DXd ADC 技术设计，是第一三共肿瘤学管线中的六种DXd ADC 之一，也是阿斯利康ADC 科学平台中最先进的项目之一。Datopotamab deruxtecan 由人源化抗TROP2 IgG1 单克隆抗体组成，与札幌医科大学合作开发，通过基于四肽的可裂解接头连接到多个拓扑异构酶I 抑制剂有效载荷（exatecan衍生物DXd）。

3. Vertex新一代囊性纤维化药物vanza triple

• 开发商：Vertex Pharmaceuticals
• 适应症：囊性纤维化
• PDUFA日期：2025年1月2日

自 2012年以来，Vertex Pharmaceuticals 已获得了FDA批准的四种囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）药物，恩泽数量众多的肺病患者。而在此过程中，Vertex已逐渐跻身医药领域市值最高公司的行列。截至10月2日，其市值已经达到了1193亿美元，排名制药行业第12位。

Vertex今年7月2日提交的新一份NDA申请vanza triple针对的仍然是囊性纤维化，如若获批，将进一步扩大其囊性纤维化特许经营权。其PDUFA时间虽然定在明年1月2日，但FDA可能会提前决定。

囊性纤维化 (CF)是一种罕见的、缩短寿命的遗传性疾病，影响全球超过92000 人。它是一种渐进性多器官疾病，影响肺、肝、胰腺、胃肠道、鼻窦、汗腺和生殖道。CF是由 CFTR（囊性纤维化跨膜电导调节因子）基因的某些突变导致的CFTR蛋白表达不足所引起的。CFTR蛋白的功能缺陷和缺失导致许多器官的盐和水进出细胞不畅。在肺部，这会导致异常浓稠的粘液堆积、慢性肺部感染和进行性肺部损伤，最终导致许多患者死亡。死亡年龄中位数为30 多岁。

Vertex最畅销的CF药物Trikafta自获批以来的 5年里彻底改变了 CF的治疗方法。Vanza triple的申请为了实现让所有符合条件的患者恢复正常CFTR功能（囊性纤维化跨膜电导调节因子，是一种跨膜蛋白，其主要功能是调节氯离子和碳酸氢盐在上皮细胞膜上的转运，进而调节水和盐的平衡）。它有可能进一步改善汗液氯化物水平。

Vanza triple由三种药物有效成分vanzacaftor，tezacaftor，deutivacaftor组成。相对于其前一代CF药物Trikafta（Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor），Vanza triple使用vanzacaftor/deutivacaftor替代了Elexacaftor/ivacaftor，而保留了tezacaftor。Vanzacaftor和 tezacaftor通过促进 CFTR蛋白的加工和运输来增加细胞表面CFTR 蛋白的数量。Deutivacaftor是一种增效剂，增加输送到细胞表面的CFTR 蛋白的通道开放概率，以改善盐和水穿过细胞膜的流动。在临床测试中，vanza triple在CF研究中常用的肺功能测量方面“不劣于”Trikafta。而在汗液氯化物的测量上，它的表现优于Trikafta，这项测量与CF患者内发生突变的蛋白质的功能有关。

如果获得批准， Vanza triple疗法将为患者提供每日一次治疗的便利（Trikafta为每日两次给药）。

4. AADC 缺乏症基因疗法

• 开发商：PTC Therapeutics
• 适应症：芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症
• PDUFA日期：2024年11月13日

PTC Therapeutics 正在开发一种基因疗法eladocagene exuparvovec，针对一种罕见的遗传性神经系统疾病AADC缺乏症，并于2022年5月获得了EMA的批准（商品名Upstaza），FDA将在11月13日对其进行监管决定。

芳香族L-氨基酸脱羧酶（Aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC）缺乏症是一种罕见的遗传性代谢疾病，属于神经递质合成障碍。AADC缺乏症的主要适应症涉及神经系统功能的广泛受损，包括运动发育迟缓、低肌张力（肌无力）、眼球危象、自主神经功能紊乱、精神运动功能退化、癫痫发作、情绪和行为问题。AADC缺乏症是由产生 AADC酶的基因突变引起的。这种酶是产生多巴胺所必需的，多巴胺是一种对控制运动很重要的神经递质。患有AADC 缺乏症的患者没有正常工作的酶，导致大脑中多巴胺的产生很少或根本不产生。Eladocagene exuparvovec是一种功能性AADC 基因的修饰版本，嵌入在一种经过改造的病毒（腺相关病毒载体）中。

在美国基因疗法的监管过程花费的时间可能更长，FDA就证明临床和商业药品可比性的数据与PTC 进行了反复讨论。最终可能将在11月13日最初最终决定。

5. Opdivo皮下注射制剂

• 开发商：百时美施贵宝
• 适应症：癌症
• PDUFA日期：2024年12月29日

百时美施贵宝的肿瘤学药物Opdivo（Nivolumab）在医药行业是可以与当今药王Keytruda媲美的角色。不仅其免疫肿瘤学机制几乎如出一辙，就连获批时间也相差无几。Opdivo在2023年收获了全球100亿美元的销售收入，同比增长超过8%，在所有药物中排名第9。自2014年首次获批以来，截至2023年底已经实现了将近630亿美元的总销售额。预计2027年将达到135亿美元的峰值销售。

由于Opdivo一项关键的美国专利将于2028年到期，因此生物类似药将会攫取它的很多市场份额。为了保护Opdivo的地位，BMS采取的措施之一是开发Opdivo的皮下注射制剂版本，FDA可能将于今年12月29日对其做出监管决定。百时美施贵宝寻求批准的适应症包括Opdivo先前获得的所有22种成人实体瘤。对于每两周接受240 mg Opdivo 的患者来说，每次静脉输注的标价为7485 美元。对于每4 周接受 480mg Opdivo 的患者，标价为每剂14970美元。到目前为止，BMS尚未透露皮下注射制剂的价格。

皮下注射 Opdivo是百时美施贵宝与药物递送开发公司Halozyme合作的产物，通过Halozyme的重组人透明质酸酶递送技术进行皮下给药，而传统的Opdivo IV版本则需要30到60分钟的持续给药时间，皮下注射只需要三到五分钟便可以完成注射。其它单抗药物制药商，包括强生和Argenx，也出于类似原因与Halozyme 合作。罗氏也在Halozyme 的合作下实现了Tecentriq和Ocrevus的皮下给药版本，并于今年9月连续两天内获得了FDA的批准。默沙东的Keytruda皮下注射版本也在紧锣密鼓地开发中，目前该版本正处于III期临床研究，预计将于2026年底完成。

Ref.

Fidler, B. BridgeBio claims success in heart drug trial, rebounding from earlier failure. Biopharma Dive. 17. 06. 2023.

Serani, S. FDA Accepts Dato-DXd Application for Non-Small Cell Lung Cancer. Targeted Oncology. 19. 02. 2024.

Vertex Highlights First Oral Presentation of Phase 3 Clinical Data of the Vanza Triple and New Data on Long-Term Impact of TRIKAFTA® at the North American Cystic Fibrosis Conference. Vertex Press Release. 26. 09. 2024.

Upstaza. EMA. Retrieved on 03. 10. 2024.

Bristol Myers Squibb Announces Updated Action Date by the U.S. Food and Drug Administration for Subcutaneous Nivolumab (nivolumab and hyaluronidase). BMS Press Release. 21. 05. 2024.

5 FDA decisions to watch in the fourth quarter. Biopharma Dive. 01. 10. 2024.

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