创新药设计之前药优势及代表产品

创新药前药

药事纵横

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在过去十年中，药物发现的模式发生了很大变化。现代药物发现技术，如计算机辅助药物设计、组合化学和高通量药理学筛选，已经提供了大量高效和高选择性的药物。然而，这些技术很少考虑到药物的配方和递送的最佳物理化学和生物药剂学要求，因此候选新药往往具有较差的“类药物”特性，在随后的临床前或临床开发中失败的风险很高。

有多种方法可用于克服药物制剂和递送的不良特性。其中一些问题可以通过剂型设计来克服。另一种方法是开发各种药物类似物，但这种方法的风险是生物活性中心的不可逆修饰和随后的治疗效果损失。改善不良药物配方和递送特性的一个重要战略方法是前药技术。

图1胃肠道中口服前药激活的图示。剪刀代表载体药物的化学/酶活化，随后释放反应产物：单独释放载体和药物。[1]

前药概念

前药是生物可逆的无活性药物衍生物，具有在人体内转化为活性母体药物的能力（前药激活图示如图1所示）。前药方法用于克服生物药剂学、药代动力学或药效学障碍，包括化学稳定性差、溶解度限制、缺乏位点特异性、广泛的药物代谢、通过生物屏障、利用内源性代谢途径、毒性或顺应性障碍（不可接受的味道/气味），所有这些都有利于最佳的口服生物利用度和随之而来的治疗效果。前药方法用于优化新发现的化学实体NCE，以及改善已上市药物的性质。美国食品和药物管理局（FDA）在过去十年中批准了大约30种前药（占所有批准的新小分子实体的12%）。

世界上大约10%的市售药物被认为是前药。过去，前药方法曾经被认为是药物开发的最后手段;如今不仅情况已不再如此，而且在药物研发的初始阶段就考虑了前药方法。制造前药确实意味着处理一种新的化学实体;然而，前药的成本与开发新药的成本不同。与母体药物相比，性能的提高加快了药物开发过程，最终可以节省时间、金钱和精力。表1列举代表性的前药结构及其治疗用途。

表1前药结构及其治疗用途。[1]

设计前药的目的

设计前药的主要目标是克服可能与母体药物分子相关的各种物理化学、生物药剂学和/或药代动力学问题，否则这些问题的将导致药物临床应用受到限制。前药方法最常解决的药物刺激和递送的常见障碍是：

1.低水溶性

限制液体制剂（如溶液、滴剂、输液）的开发。

导致溶出速率受限和口服生物利用度可变。

2.低脂溶性

导致低膜渗透性和低口服生物利用度。

阻碍通过角膜和皮肤等屏障递送（例如局部药物递送）。

限制了基于脂质的配方的设计。

3.作用时间短（由于快速从体内消除或强大的首次代谢）

需要频繁给药，这往往会导致患者依从性差。

4.缺乏位点特异性（例如，较差的脑、肿瘤或结肠靶向性）

可能导致不良的全身效应。

5.味觉或气味差

可能导致患者依从性差。

6.副作用

可能导致安全问题。

也可能导致患者依从性差。

7.经济壁垒

例如；具有改进的制剂和/或药物递送特性的前药可以延长专利和产品寿命。

前药在药物发现中的应用

先导优化计划的最初目标是提高化合物在靶标上的亲和力，以期保持尽可能高的配体效率。这一初始阶段通常会导致候选药物的物理或药代动力学特性不太理想，通常会花费大量精力来提高代谢稳定性和药代动力学特征，如体内半衰期。这经常导致临床前先导化合物溶解性差或渗透性次优，或两者兼而有之，换句话说，在药物发现中的药物更多的是属于生物药剂学分类系统（BCS）II–IV类。

目前，药物化学家正在寻找理想的化合物，一种具有所需效力、适当的物理和药理学性质的化合物。对于溶解度差和/或渗透性低的化合物，正在与配方专家寻求解决方案，并正在探索前药的选择。在开始前药工作之前，必须充分了解问题，并在剂量和给药途径方面有一个明确的目标。有了这些先决条件，就可以评估前药方法是否可能成功，以及应该首先研究哪种前药——一种是增加溶解度，一种是提高渗透性，或者一种是同时改善两者。

图2 前药筛选评估的流程图[2]

前药典型评估级联流程图如图2所示。第一层包括体外评估，如果在提高溶解度和亲脂性方面取得进展，可以立即进行评估。如果在级联的任何步骤中观察到测量性能的改善不足，则开始重新寻找新的前药。这一迭代过程将持续下去，直到获得具有可接受性质的前药，将其推进临床前安全性评估。旨在提高溶解度的前药与提高渗透性的前药之间的分支表明，并非所有测试都需要在每一步对每一种化合物进行。一个有效的筛选模式将是灵活的，并在特定时刻集中于最关键的方面。

前药的一般标准

对临床有用的前药的要求取决于剂型和给药途径。一般来说，前药应至少满足以下大部分标准：

1.前药的合成和纯化方法应该是可行的。

2.足够的化学稳定性最终配方中有足够的保质期。

前药在到达作用部位之前不会降解。

3.充足的溶解性允许溶出和液体制剂的开发。

4.为了证实生物膜的有效渗透，如最佳亲脂性logP值2被认为是胃肠道（GI）吸收的最佳值。

4.前药必须在吸收前、吸收中、吸收后或特定作用部位以合理的速率在体内释放母体药物。

5.前药应无毒无味，生物活化后释放的前体（promoiety）也必须无毒。

总结

如今，前药在任何先导优化计划中都是一个重要的选择，一旦发现溶解度和渗透性方面的关键障碍，就会立即考虑。成功的前药工作始于对问题的仔细评估，并以溶解性、稳定性和渗透性的详细逐步表征为指导，以达到有效的优化过程。

图3 生物药剂学分类系统和前药对于生物药剂学分类的影响[3]

因为溶解度和渗透性都被认为是口服药物吸收的基本参数。已经提出了一种生物药剂学分类方案（BSC），根据药物的溶解性和渗透性将其分为四组。从生物利用度和药物递送的角度来看，属于I类的药物分子是最有前途的。如果II至IV类药物分子具有合适的前药衍生功能基团，则可以应用前药方法将分子从II至IV类改为I类（图3）。

参考文献

1.Prodrugs for Improved Drug Delivery: Lessons Learned from Recently Developed and Marketed Products

2.Overcoming poor permeability–the role of prodrugs for oral drug delivery

3.DESIGN AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS OF PRODRUGS

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