一文了解干眼症及其药物研究进展

干眼属于泪膜异常的眼表疾病，通常是由于泪液分泌减少或蒸发快引起的眼部不适或视觉异常的症状。2007年，国际泪膜与眼表协会（TFOS）首次将干眼定义为一种疾病，2017年TFOS进一步完善了干眼症的定义：干眼症（DED）是一种眼表的多因素疾病，通常以泪膜稳态失衡，并伴随眼表症状为特征，其发病机制有泪膜不稳定、泪液渗透压升高、眼表炎症、损伤以及神经感觉异常。

流行病学调查显示，全球范围内，干眼症的患病率约为5%~50%，其中我国干眼发病率21%~30%。干眼病患者通常会有眼睛疼痛、有砂砾感、眼睛发红、瘙痒等。随着时间的推移，这些症状会发展为畏光并伴有角膜并发症，最后可能出现失明。

眼部炎症和泪膜渗透压过高被认为是干眼症的标志。眼表、睑板腺、泪腺的炎症、自身免疫性疾病或全身炎症等在干眼症的发病机制中也发挥着重要作用。而泪膜高渗透压会诱发炎症介导因子（如白细胞介素1、肿瘤坏死因子-α）的产生，进而损害眼上皮和杯状细胞，导致泪膜紊乱。此外其他诸如眼部基础疾病（角膜炎、眼部过敏等）、雄激素减少、药物相互作用（抗组胺药、抗抑郁药、利尿药等）、个体差异（长期从事电脑工作或使用含防腐剂的滴眼液等）也是干眼症的诱因。

泪膜是覆盖在角膜上皮细胞上的一层薄膜，厚度约3μm，体积约3μL。其作用是润滑眼表、保持角膜透明度、促进眼表伤口愈合、抗菌等。它由三层构成：最外层为睑板腺（Meibomian腺）和Zeis腺分泌的脂质层，主要作用是防止水分蒸发，达到润滑的作用；中间是由泪腺产生的水液层，最内层是由结膜杯状细胞分泌的粘蛋白层，其作用是通过上皮微绒毛使泪膜紧贴于角膜和结膜上，延长泪膜在眼表的滞留时间。

泪膜的产生机制：正常情况下，角膜和鼻腔中的神经末梢受到刺激后会向中枢神经系统发出信号，调节泪液分泌和眨眼反射。具体过程是通过眨眼反射，睑板腺受到轻微挤压，产生脂质，形成泪膜的脂质层。神经末梢受到刺激后促使泪腺产生泪膜的含水部分，同时，激动结膜杯状细胞加速形成粘液层。

目前干眼症的分类尚不统一，根据病因一般分为“泪膜异常型”（又细分为水液缺乏型、脂质异常型和粘蛋白异常型）和“泪膜动力异常型”（又细分为瞬目异常、泪液排出异常、眼睑异常等）以及二者的混合情况，因此治疗干眼症首先要得到正确诊断。

《中国干眼专家共识：检查与诊断（2020）》公布了干眼症诊断标准及流程，为干眼症诊断的规范化发展和临床诊疗水平起到了促进作用。诊断具体内容包括：（1）干眼问卷量表，帮助医师做初步判断；（2）泪膜稳定性检测：主要包括泪膜破裂时间检测，确认泪膜稳定性是否失衡；（3）泪膜分泌量检测：主要检测泪腺分泌功能及泪液产生与清除的平衡；（4）眼表细胞染色：主要评价眼表上皮细胞的屏障功能与完整性，为干眼症严重程度分级提供重要参考；（5）眼科影像学检查：为炎性反应、板睑形态改变提供诊断信息并能测量泪膜脂层厚度；（6）实验室辅检；（7）睑缘及睑板腺检查；（8）全身检查。

眼睛是一个复杂的稳态器官，其特有的血-房水屏障使药物很难通过全身给药进入眼表组织，因此目前市场上90%的眼用制剂均是直接作用于眼部的局部给药形式，而干眼症作为一种眼表疾病，需要长期治疗才能重建和维持眼表系统稳态，因此以滴眼液形式给药也是其首选给药形式。

目前干眼症的一线治疗原则是缓解患者症状，人工泪液通常是等渗或低渗的滴眼液，具有润滑眼球、增加眼表润湿度、稀释炎症因子、降低泪膜渗透压等作用。人工泪液已成为临床治疗干眼症使用频率较高的一线药物，虽然被定义为轻度干眼症的缓解用药，但实际它能用于干眼症的任何治疗阶段。

目前已上市的人工泪液有滴眼液和眼用膏剂，主要成分分为缓和剂和油脂类。缓和剂的主要作用是润滑保湿，常用的缓和剂有聚乙烯醇、卡波姆、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、右旋糖苷等；常用的油脂类有羊毛脂、蓖麻油、凡士林、蜂蜡等。

人工泪液一般分为单剂量或多剂量型，多剂量型为了保存方便一般会加入苯扎氯氨、氯丁醇等防腐剂。但长期接触含防腐剂的滴眼液又会加重干眼症患者的症状，因此如果需要长期、频繁使用人工泪液时，建议优选单剂量型。国内销量较好的瑞珠®（聚乙烯醇滴眼液）即为不含防腐剂的单剂量人工泪液。

值得一提的是，人工泪液中能改善干眼症症状的物质，大多以药物辅料的形式进行申报，以减少不必要的临床试验和开发成本，例如：

乳铁蛋白为天然泪液中的一种蛋白质，可防止紫外线应激导致的细胞死亡，并能抑制多种细胞因子的产生，从而抑制由眼部炎症引起的干眼症。有报道乳铁蛋白肠溶片（270毫克/天）口服一个月，可显著改善干眼症的症状。

环孢素是目前治疗干眼症药物中研究最多，使用最广的药物，它是一种从真菌代谢物中分离出来的多肽，通过阻止T细胞活化和炎症细胞因子产生发挥抗炎和免疫抑制特性。环孢素在水中不溶，目前上市产品均使用了不同的药物增溶技术，2002年0.05%环孢素（商品名Restasis®）采用水包油型乳剂在美国批准上市，成为首个治疗中重度泪膜异常型干眼症的药物。2018年太阳制药采用纳米胶束技术开发了0.09%环孢素滴眼液（商品名Cequa®），该药物不仅增加了药物溶解度，还减少了不良反应发生率。Ikervis®是一种负载环孢素的阳离子纳米乳剂，其延长了环孢素在眼表的滞留时间，因此相比于Restasis和Cequa（每日两次），它每日睡前滴一滴即可。CyclASol® 采用的是Novaliq公司独有的无水载药技术而开发的环孢素滴眼液，它也是首个无防腐剂、无任何增溶辅料的无水药液。

该类药适用于中重度干眼症，代表性药物有氟米龙、氢化可的松、氯替泼诺。局部使用皮质类固醇类滴眼液2至4周可明显改善干眼症症状，但长期使用又会出现其他副作用，例如白内障和高眼压症。2020年，FDA批准了Alcon公司0.25%氯替泼诺滴眼液（商品名Eysuvis®），该药是利用了Kala公司的Ampplify药物递送技术，通过在纳米级药物粒子上包覆一层表面活性剂，提高药物穿透粘液屏障能力，提高药物到达眼部靶组织的浓度。

瑞巴派特是一种用于治疗胃溃疡的口服药物，临床结果显示，它还可以增加眼表面粘蛋白样物质的数量和结膜杯状细胞的数量，此外它通过抑制T细胞活化和炎性因子产生而发挥抗炎作用。2011年作为治疗干眼症的滴眼液在日本获批（商品名Mucosta®）。

地夸磷索钠：该药是局部促分泌剂，是全球首个P2Y2受体激动剂型滴眼液，它通过刺激眼组织中的受体来激动结膜杯状细胞分泌粘蛋白，从而缓解干眼症症状。长期使用该药未见明显副作用。2011年，参天制药研发的3%地夸磷索钠（商品名Diquas®）上市。

利非斯特由爱尔兰shire公司研发，属于新型的小分子整合素抑制剂，它能抑制角膜和结膜组织中细胞间黏附因子（ICAM-1）的过度表达，2016年上市的利非斯特滴眼液（商品名Xiidra®）是首个治疗干眼症症状和体征的药物。

阿奇霉素是大环内酯类抗生素，具有抗炎和抗菌作用。多项研究报道，使用浓度1%阿奇霉素滴眼液治疗睑缘炎和睑板腺功能障碍，从而改善脂质层分泌和泪膜稳定性。此外，服用小剂量四环素或其衍生物也有治疗睑板腺功能障碍和角膜溃疡等作用。

尽管医学上对干眼症的发病机制已经有了很好的了解，但目前治疗干眼症药物的效果仍然差强人意。这主要是基于眼睛的特殊结构以及药物制备技术的限制：（1）眼睛的眨眼反射、鼻泪管引流等作用使药物在眼表的停留时间短、到达靶组织的药物量低；（2）泪膜、角膜等特殊构造降低了药物的渗透量；（3）滴眼液处方导致的限制，例如增粘剂容易出现视力模糊，防腐剂容易加重患者症状，患者对部分辅料耐受性差，局部不良反应发生率增加等。因此需要不断开发新的可替代性药物，下表总结了目前处于临床或申报阶段的干眼症治疗新药。

干眼症治疗药物中，针对滴眼液已开发了多种药物递送系统，它们一般具有眼部滞留时间长、生物利用度高、安全长效等特点。

纳米制剂一般通过自身的粘膜粘附性克服眼部生理屏障，从而提高眼部药物生物利用度，旨在以适当的浓度将药物输送到目标部位，并能调控药物释放速度。

代表性药物有之前提到的环孢素胶束滴眼液、环孢素纳米乳滴眼液，还有Optima公司的Tears Again®脂质体喷雾。

另外需要提及的是Oculis公司利用γ环糊精包合技术制备的滴眼液具有增溶、缓释、治疗眼后段疾病的多种优势，其公司开发的OCS-02是一种局部给药的激酶抑制剂滴眼液，临床试验表明，其在治疗炎性疾病方面有很大的潜力。其他在研技术还包括相敏原位沉淀纳米粒、固体脂质纳米粒等，旨在克服大多数纳米制剂稳定性及放大生产等问题，然而尚无推出相关上市产品。

半氟化烷烃：它由Novaliq公司开发，通过调整氟原子数量改变物质状态，其理化、生理学惰性以及无水载体的特点减少了药物水解和微生物的产生，提高了产品稳定性和生物相容性，同时避免了防腐剂的使用，应用该技术已成功推出NovaTears®和CyclASol®（0.1%环孢素滴眼液）。

中链甘油三酯：该辅料经常被用作眼用乳剂的油相，Thea公司将其作为载体制备了浓度是1.5%的阿奇霉素滴眼液（商品名Azyter®），该药2012年被批准用于治疗细菌性结膜炎，具有耐受性好、刺激性小的特点。

巩膜镜，通过在角膜和镜片之间形成一个充满液体的穹顶，治疗泪液缺乏性干眼症；喷雾剂，Eyenovia公司利用其MAP（微剂量阵列打印）技术开发的Opteject给药器，使相同药效下，药物剂量和毒性降至最低；植入剂，Ocular公司利用其Elutyx技术制备的OTX-CSI（环孢素泪小管植入物）已进入临床试验阶段。

干眼症是一种慢性进行性眼表疾病，理论上，局部用药是治疗DED最合适的方法，然而，长期局部用药后，泪膜完整性低下，增加了眼部毒性的风险。因此，干眼症治疗仍然需要不断开发新的药物及递送系统。