艾伯维血癌药Venclexta成糖尿病治疗潜力股 消除β细胞"衰老"

长期以来，研究人员一直认为，当免疫系统攻击胰腺中产生胰岛素的β细胞时，糖尿病就会开始发生。但对于美国旧金山加利福尼亚大学糖尿病中心的教授Anil Bhushan博士来说，这一理论并没有多大意义。其领导的一个研究团队对复杂的β细胞生物学进行了研究，并取得了一个重大发现。这一发现或可用于高危人群防止1型糖尿病的发生。

通过研究非肥胖性糖尿病（NOD）小鼠模型，Bhushan博士领导的研究小组发现β细胞会经历“分泌性衰老（secretory senescence）”，这是一个由DNA损伤导致它们停止正常工作的过程。当这种情况发生时，它们会伤害邻近细胞，进而引起免疫系统注意并开始攻击整个胰岛素生成系统，即β细胞。

更重要的是，该研究团队发现了一种已获美国FDA批准的血液肿瘤药物——Venclexta，可以消除衰老的β细胞，并且在小鼠模型中可以防止1型糖尿病的发生。这一研究成果已于近日发表于《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志。文章标题为：Targeted Elimination of Senescent Beta Cells Prevents Type 1 Diabetes（靶向清除衰老β细胞可防止1型糖尿病的发生）。

为了探索这一发现是否能够转化为人类应用，研究团队对6名早期糖尿病患者和6名健康捐赠者的β细胞进行了研究。结果发现，已确诊为糖尿病的患者存在明显的β细胞分泌性衰老迹象。此外，研究人员还发现，在6名未被诊断为糖尿病但被认为是糖尿病高危人群的个体中也发现了β细胞衰老的早期迹象，因为血液测试结果显示出免疫系统对β细胞的免疫反应。

Bhushan实验室的博士后研究员Peter Thompson表示，“来自这些糖尿病小鼠模型的结果尚未在人体中得到证实，但事实上，我们在人类胰腺组织中发现了相同的衰老标志物，这表明同样的过程也发生在人类的疾病中。”

但消除衰老的β细胞是否就意味着能够预防1型糖尿病？为了回答这个问题，研究团队转向了Venclexta，该药已获FDA批准治疗某些类型的白血病。Venclexta靶向衰老细胞，但不会对健康组织产生影响。

他们发现，当在疾病发作前两周给易患糖尿病的老鼠服用Venclexta时，只有30%的小鼠出现糖尿病症状，而没有服用Venclexta的小鼠中，有75%出现了糖尿病症状。随后的研究发现，Venclexta消除了衰老细胞，同时保持健康β细胞完整无损。

针对衰老细胞的研究在生物技术领域已经取得了很大进展，尤其是在研究衰老疾病的制药公司中。例如，初创公司Cleara Biotech在2018年发布了临床前研究报告，表明其肽类药物消除了老年小鼠的衰老细胞，恢复了身体功能、肾脏健康和毛发生长。

但大多数针对1型糖尿病的研究都是针对再生β细胞。就在上周，瑞士的研究人员描述了他们正在研究的一种将人类的α和γ内分泌细胞转化为胰岛素产生细胞的方法。此外，迈阿密大学的一个研究小组发现了胰腺干细胞的来源，他们相信这些干细胞可以被诱导转化成胰岛素生成细胞。

Bhusan博士研究团队的目标是通过靶向“分泌性衰老”来进一步研究阻止1型糖尿病的方法，其设想是为1型糖尿病高危年轻患者定期服用类似Venclexta的药物来清除衰老的β细胞，来防止糖尿病的发生。Bhushan博士指出，“抗衰老（senolytic drug）具有治疗多种衰老相关疾病的潜力。我们的研究首次提出了清除衰老细胞也能够为与衰老无关的病理性疾病提供治疗益处，如1型糖尿病。”

Venclexta的活性药物成分为venetoclax，这是一种口服的B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂。BCL-2在细胞凋亡（程序性细胞死亡）中发挥重要作用，可阻止一些细胞（包括淋巴细胞）的凋亡，并且在某些类型癌症中过度表达，与耐药性的形成相关。venetoclax旨在选择性抑制BCL-2的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，达到治疗肿瘤的目的。

在美国监管方面，venetoclax共获得了4次突破性药物资格和3次优先审查资格，并已获批多种适应症。该药由艾伯维与罗氏合作开发，双方共同负责该药在美国市场的商业化（品牌名：Venclexta），艾伯维负责美国以外市场的商业化（品牌名：Venclyxto）。目前，双方正在开展一个大型临床项目，调查venetoclax单药及组合疗法治疗多种类型血癌，包括CLL、AML、霍奇金淋巴瘤（NHL）、弥漫性大B细胞淋巴癌（DLBCL）和多发性骨髓瘤（MM）等。（新浪医药编译/newborn）

文章参考来源：AbbVie’s cancer drug Venclexta blocks diabetes in mice by targeting beta cell ‘senescence’