引言
2022年5月24日，药审中心承办了阿斯利康的1类生物制品AZD7789的临床申请。
（图源：CDE官网）
AZD7789
AZD7789是阿斯利康重点在研的 PD1/TIM3 双特异性单克隆抗体，2021年在美国率先进入临床，适应症为晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤，目前阿斯利康暂时未披露其临床前研究结果。经药融云数据库查询，AZD7789针对晚期实体瘤、霍奇金淋巴瘤和转移性非小细胞癌的适应症目前均在临床二期实验阶段。
AZD7789基本信息
AZD7789适应症研发阶段
截图来源：药融云全球药物研发数据库
TIM3
T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域蛋白3（TIM3），是TIM免疫调节蛋白家族的成员。它最初被认为是产生干扰素γ（IFNγ）的 CD4 和 CD8 T细胞上表达的分子，但后面的研究发现，其他细胞类型，包括调节性T细胞（Treg）、骨髓细胞，自然杀伤（NK）细胞和肥大细胞，也可以表达TIM3。
当TIM3未与其配体结合时，它被招募到T细胞激活的免疫突触中，与 HLA-B 相关转录产物3（BAT3）相互作用，并通过酪氨酸激酶LCK募集维持T细胞活化。
可溶性凝集素半乳糖凝集素9和粘附分子癌生物抗原相关细胞粘附分子1（CEACAM1）是TIM3的两种配体，通过酪氨酸激酶ITK触发Tyr256和Tyr263的磷酸化。磷酸化后，BAT3从TIM3中释放出来，从而使TIM3发挥其抑制功能。
BAT3-敲除T细胞具有共抑制受体的表达升高，并且在自身免疫的背景下表现出降低的致病性，表明通过BAT3通过负反馈调节T细胞。FYN与BAT3结合TIM3的同一区域。
多数促进抗肿瘤免疫的TIM3靶向抗体干扰CEACAM1或PtdSer与TIM3的结合，从而维持TIM3-BAT3相互作用。
TIM3标志着癌症中肿瘤浸润CD8 PD1 T细胞中最功能失调的亚群，多项研究证据表明，TIM3阻断能够增强抗PD1抗体在抑制肿瘤生长方面的效果，改善患者T细胞的肿瘤抗原特异性CD8 T细胞反应。
除了TIM3+CD8+ T 细胞外，TIM3+Treg 细胞也可能是抗 TIM3抗体治疗的靶点，因为TIM3+ Treg 细胞是肿瘤中主要的 Treg细胞群。例如，在肺癌患者中，60%的Treg细胞表达TIM3，在肝细胞癌患者中，70% 的 Treg细胞表达TIM3。
TIM3\PD1双抗全球研发现状
目前全球研发TIM3\PD1双特异性抗体的公司不多，据药融云数据显示，研究进入临床试验的只有阿斯利康和罗氏，其余皆处于临床前或者研究终止，国内仅有一家健信生物在研TIM3\PD1双抗。
TIM3\PD1双抗在研药物
截图来源：药融云全球药物研发数据库
参考来源：
[1] CDE官网
[2] 药融云数据库 https://www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz
[3]TIM3 comes of age as an inhibitory receptor |Nature Reviews Immunology
[4] https://www.astrazeneca.com/our-therapy-areas/pipeline.html
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