TIGIT：抗癌热门靶点，饱受青睐
免疫治疗现已成为肿瘤治疗不可或缺的一部分，其中免疫检查点抑制剂更是备受关注。目前有希望成药的免疫检查点有PD-L1，CTLA-4，LAG-3，TIM-3 ，TIGIT ，VISTA。但TIGIT是继PD-1之后最有热度的免疫检查点，有望成为未来抗癌领域的热门靶点。根据药融云数据显示，截止目前全球共有59项研究围绕TIGIT展开，除去无后续进展以及研究终止的还有52项，但TIGIT研发管线目前最高状态为临床3期，暂无药物获批上市。默沙东，罗氏，阿斯利康等巨头纷纷布局，国内亦有14家企业，21项研究正在进行。
TIGIT靶向全球药物研发阶段
截图来源：药融云全球药物研发数据库
TIGIT为何如此受青睐？这就要从TIGIT的前辈PD-L1说起。过去的理论认为，肿瘤细胞表面表达的PD-L1蛋白与T细胞表面表达的PD-L1受体结合，抑制T细胞的激活并且导致T细胞的耗竭。通过使用PD-1/PD-L1抗体阻断这一相互作用，可以让T细胞重新焕发青春。
而最新研究表明，免疫检查点也在在成熟T细胞生成的过程中也起到重要作用。在淋巴结等淋巴组织中，初始T细胞在抗原呈递细胞的刺激下，复制并活化成为效应T细胞。记忆T细胞具有干细胞的特征，可以不断增殖并且分化为效应T细胞。PD-1和TIGIT在这些具有干细胞特征的记忆T细胞中都有表达，而像LAG-3，TIM-3等其它检查点蛋白并没有在这些细胞中表达。因此TIGIT抑制剂可能有与PD-L1类似的作用。
TIGIT研发的领头羊罗氏认为，同时靶向PD-L1和TIGIT，在逆转传统的T细胞耗竭以外，还可以增加具有干细胞特征的记忆T细胞的数目，从而产生更多的效应T细胞，达到更好的杀伤肿瘤的效果。
TIGIT最新进展
2022年4月26日，药审中心承办了上海复宏汉霖生物技术股份有限公司1类生物制品，HLX53的临床申请。
复宏汉霖HLX53承办信息
（图源：CDE官网）
根据复宏汉霖2019年年报，HLX53是一款靶向TIGIT的纳米单克隆抗体，主要研发适应症为实体瘤，该项目为复宏汉霖产品管线里的第2款TIGIT靶向药物。据药融云查询，复宏汉霖另外还有一款在研TIGIT纳米双抗（PD-L1\TIGIT）HLX-301，目前处于临床2期阶段。
复宏汉霖在研TIGIT靶向药物
截图来源：药融云全球药物研发数据库
TIGIT研发现状
就TIGIT研发全球范围来看，罗氏、吉利德、默沙东、百济神州、诺华的进展最快，目前都在进行临床3期试验阶段。但TIGIT靶向药物的研发并非一帆风顺，此前罗氏子公司基因泰克表示，TIGIT单抗Tiragolumab与PD-L1联用，作为一线疗法治疗广泛期小细胞肺癌失败。Tiragolumab的研发败局早有迹象，在此前的单药治疗实验中，24例非小细胞肺癌患者总响应率为0。但罗氏期望与PD-L1联用拯救这个药物一把，结果天不遂人愿。罗氏的挫败无疑给后来者的研发之路蒙上了一层阴影。
但默沙东（MSD）公司开发的抗TIGIT抗体vibostolimab与抗PD-1抗体联用，在治疗NSCLC患者的早期临床试验中获得了积极结果。该公司正在计划开展后期临床试验，在多种癌症类型中检验这一组合的功效。
目前国内TIGIT研发进展最快的是百济神州的ociperlimab，已经进入临床III期。ciperlimab（BGB-A1217）联合替雷利珠单抗在人体中的Ⅰ期临床试验结果，证实Ociperlimab联合替雷利珠单抗在晚期实体瘤患者中具有良好的耐受性，两药联合使用的不良事件与替雷利珠单抗单药使用相似，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。其他布局TIGIT的还有苏州泽璟生物制药、上海君实生物以及上海复宏汉霖，均处于临床2期阶段。
TIGIT国内药企研发情况（部分）
截图来源：药融云全球药物研发数据库
小结
从理论上来看，鉴于PD-1的成功，TIGIT确实具有成为下一个PD-1的潜力，但根据现有的药物试验数据，离药物上市以及引爆市场还有很长一段路要走。
参考来源：
[1] CDE官网
[2] 药融云数据库 https://www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz
[3] https://www.sohu.com/a/470785936_121123708
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