荣昌生物申报第4款ADC新药，靶点为Claudin 18.2！国内外近二十家企业扎堆

荣昌生物

摩熵医药（原药融云）

2021/07/21

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2021年7月19日，荣昌生物第4款ADC（抗体偶联药物）新药RC118的临床试验申请获得NMPA受理。

RC118是荣昌生物众多研发管线中的第四款ADC新药，靶点为Claudin 18.2。

此前已有研发的ADC药物分别为：2021年6月9日上市的HER2靶点药物纬迪西妥单抗（RC48）、处于临床一期的间皮素药物RC88和c-MET的RC118。

2021年6月4日，荣昌生物在美国Clinicaltrials.gov网站上登记了RC118的一期临床（临床登记号为NCT04914117），根据该临床试验公布的患者入选标准，可以明确知道该药靶点为Claudin 18.2。

荣昌生物最新研发管线

(数据来源：公司官网）

Claudin 18.2作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点，众多创新药企争相布局，成为必争之靶点高地。目前为止，国内外超过20家药企布局了Claudin 18.2靶向药物的开发，在单克隆抗体、双特异性抗体、ADC药物、CAR-T均有不错进展。

一、什么是Claudin 18.2

Claudin 18.2(Claudin18亚型2)由CLDN18基因编码，属于Claudin蛋白家族，与occludin 一起，是紧密连接的重要组分。在正常情况下，该蛋白仅表达在分化的胃粘膜上皮细胞中，在胃干细胞中不表达。当发生癌变时，原发性胃癌及其转移病灶中会表达，同时，在胰腺、食管、卵巢和肺部肿瘤中频繁的出现异位激活，该靶点已成为抗肿瘤药物分子靶点研究热点。

靶向CLDN18.2的抗体可以结合在肿瘤细胞表面，激活细胞内部ADCC（antibody-dependent cytotoxicity，ADCC）和CDC（complement dependent cytotoxicity，CDC）作用，同时可以诱导细胞的增殖和凋亡。

Claudin18 蛋白结构

（图片来源：参考资料1）

不同的Claudin蛋白在正常组织中的表达谱也有差异，Claudin-18具有两个剪接变体，分别为claudin 18.1和Claudin 18.2，两者序列之间仅有八个氨基酸的差异。研究表明，Claudin 18.2在正常组织中的表达受到高度限制。Claudin 18.2的异常表达主要发生在胃癌中，同时在胰腺癌、食管癌、卵巢癌等癌种中也有发现。Claudin 18.2参与肿瘤的发生发展，并且位于外细胞膜，可与单克隆抗体、双特性抗体、CAR-T细胞等结合。这些生物学特性都表明Claudin 18.2是极具潜力的靶向治疗靶点。

二、全球在研的Claudin 18.2药物国内科济生物领跑

全球范围内靶向Claudin18.2靶点的产品类型涉及单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T以及ADC，几乎包含了当下主要的产品形式，以单克隆抗体在研数量最多。

全球在研的Claudin 18.2药物

（数据来源：药融云全球药物研发数据库）

在国内，科济生物处于Claudin 18.2赛道的领头羊位置。

三、科济生物的Claudin 18.2CAR-TCT041

CAR-T 细胞疗法成功的关键是选择正确的靶点作为抗原，即理想的 CAR-T 靶点是应该只在肿瘤细胞表达，这样可以防止 CAR-T 错误地杀伤健康细胞引起不良反应。Claudin 18.2 因其表达模式的特殊性，是 CAR-T 治疗实体瘤具有巨大潜力的靶点。

2019年科济生物公布了 Claudin18.2 CAR-T (CT041) 的单臂开放性临床 I 期结果：该试验入组了 12 例 Claudin 18.2 阳性的晚期胃腺癌或胰腺癌患者，给予其自体 Claudin18.2 CAR-T 细胞治疗，在 11 例可评估的患者中，完全缓解 1 例；部分缓解 3 例，病情稳定 5 例；疾病进展 2 例，总 ORR 为 33.3%，平均 PFS 130 天，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性事件。

目前 CT041在国内有一项开放、多中心、Ib/II期临床试验正在开展（CTR20201940），用于治疗至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌和至少一线治疗失败的晚期胰腺癌。在美国的多中心临床试验也在如火如荼进行，为中国速度点赞。

除去CT041，科济生物管线中还有两款Claudin 18.2药物，分别为AB-011和KJ-C1807。

科济生物研发管线

国内布局Claudin 18.2靶点的企业还包括奥赛康、创胜集团、北京天广实、恒瑞医药、香港明济生物、南京传奇生物、南京凯地生物、浙江道尔生物、华夏英泰、再鼎医药、齐鲁制药、山东博安生物、南京北恒生物、天境生物、嘉和生物、复星医药、上海吉凯基因等，竞争变的愈发激烈。

参考资料：

[1]Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3，Anti-Claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology (2017)10:105.