SHP2别构抑制剂：小分子药物“复兴”？

小分子 SHP2 靶点

ACGT

2021/07/12

5157

引言

近年来，别构药物由于其在解决靶点难成药、选择性低等方面的潜力，逐渐受到研究者和市场的关注。而SHP2作为广受关注的抗癌靶点，其别构抑制剂的开发也吸引了不少实力强大的企业。本期靶点社将为大家介绍SHP2和别构抑制剂的基本信息，同时盘点目前SHP2别构抑制剂的研究进展。

SHP2

SHP2是由PTPN11基因编码的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶（Protein tyrosinephosphatase，PTP），包含两个SH2结构域和一个PTP催化结构域，SHP2参与调控由细胞因子、生长因子和激素激活的细胞信号转导途径。

SHP2是PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白，其活化突变或表达上调会导致白血病、肺腺癌、结肠癌、乳腺癌、成神经细胞瘤和黑色素瘤等各种实体瘤的发生。异常活化的SHP2能够与受体酪氨酸激酶RTKs和KRAS信号通路产生协同，促进肿瘤细胞生长，同时它还是PD-1信号的下游传感器，能够抑制T细胞对肿瘤的免疫应答。因此，抑制SHP2既能抑制癌细胞生长，同时还可激活免疫系统的抗肿瘤作用，SHP2成为了治疗癌症的重要靶标。

对SHP2抑制剂的开发一直广受关注，但SHP2属于难成药靶点。过往开发的SHP2小分子抑制剂试图与SHP2的PTP结构域结合，阻止底物进入催化位点，从而起到抑制酶活性的作用，但由于PTP家族的催化结构域高度保守，这些抑制剂同时会影响到其他正常生理活动需要的磷酸酶的活性，这种特异性上的缺陷，加之生物利用性不好，导致传统SHP2小分子抑制剂难以投入临床使用。因此，SHP2的别构抑制成为了研究者关注的方向。

别构抑制剂（变构抑制剂）

别构类药物，是指那些不直接与蛋白活性位点结合，而是与其他部位结合引起蛋白分子结构发生变化，进而产生/抑制相应活性的药物分子。

这类药物利用的原理即为别构效应，别构效应的概念早在1963年便被正式提出。如果我们简单地将酶蛋白分子的空间结构看作两个部位：催化位点和调节位点。催化位点是酶与底物结合的部位，也是大多数的药物竞争结合发挥药效的部位。

但也有一些分子可以与酶蛋白的调节部位结合而使蛋白分子构象发生改变, 进而影响催化部位，改变蛋白的催化活性。这种现象被称为蛋白的别构调节, 这种分子我们称其为别构调节剂，而调节作用为抑制调节的称为别构抑制剂。

别构抑制剂的优势：

与靶向蛋白质功能部位的原构药物相比，别构药物具有几个关键优势。它们是高度特异性的，因为它们不结合活性位点，而活性位点在蛋白质家族中往往是高度保守的。它们的副作用可能更低。它们允许调节蛋白质活性，而不是完全消除它。此外，别构药物通常在内源性配体结合时起作用，也就是说，当细胞需要蛋白质时，它们才会起作用。

别构抑制剂的难点：

别构类药物的最大挑战在于别构药物的发现具有挑战性。不同于正构类药物停靠在已知的活性部位，别构类药物的活性部位通常是未知的，药物的调节作用很难预测。此外，抑制剂的细微差异或抑制剂相互作用的细微改变可能导致不同的下游效应。

小结：

因此，别构抑制剂并不是个新概念，其特异性更好、更易成药、调控更精准的特性也一直为人所知，其难于筛选、研发成本高的限制也逐渐被技术发展克服。

传统的小分子药物开发，随着易成药靶点开发空间的日渐耗尽日趋艰难，而难成药靶点的活性口袋通常难以结合，但别构调节的不依赖于活性位点，因此有望为小分子药物开发打开更广阔的空间。

药品研发

（处于临床阶段的SHP2别构抑制剂整理: 靶点社）

SHP2别构抑制剂目前还没有已上市的产品，但有多款在研的药物，接下来靶点社将一一盘点目前收集到的SHP2别构抑制剂的信息，欢迎大家评论补充。

1. TNO155 TNO155是诺华开发的SHP2别构抑制剂，同时也是首个进入临床的SHP2抑制剂，目前处于临床II期研究。诺华十分关注它联合自家的PD-1抗体Spartalizumab或者CDK4/6抑制剂Ribociclib在各类晚期实体瘤中的PK/PD。另外TNO155和Mirati Therapeutics的KRAS G12C抑制剂MRTX849的联合用药也在进行中。

2. RMC-4630 RevolutionMedicines的SHP2抑制剂RMC-4630，目前处于II期临床阶段。2018年7月18日，赛诺菲宣布和Revolution Medicines达成合作来共同开发这个SHP2抑制剂，主要针对单药治疗复发性/难治性实体瘤。此外还有联合罗氏的MEK抑制剂Cobimetinib靶向具有特异性突变的复发性/难治性实体瘤的研究。2020年，RMC-4630和安进公司的KRAS G12C抑制剂AMG-510的联合用药也提上了日程。

3. JAB-3068 属于北京加科思新药研发有限公司，JAB-3068是国内制药企业在SHP2抑制剂上进展最快的，于2018年进入临床研究，且于2019年2月28号通过了美国FDA的孤儿药认证，适应症是食管癌。

4. ET0038片由奕拓医药（EternTherapeutics）研发的ET0038片在今年5月获得美国FDA新药临床试验（IND）许可，据公开资料显示ET0038是奕拓医药自主研发的、具有全球知识产权的SHP2变构抑制剂，拟用于晚期实体肿瘤的临床研究。

5.BBP-398 最初由MD Anderson CancerCenter（德州大学安德森癌症中心）发现，目前由BridgeBio的子公司Navire Pharma与中国的联拓生物共同开发，已进入I期临床试验。主要针对来自晚期或转移性 KRASG12C 突变非小细胞肺患者、非小细胞肺癌以外的 KRASG12C 突变实体瘤、其他 MAPK 通路改变的实体瘤。2021-04-26在国内提交了进口化药临床申请。

6. ERAS-601 由 Erasca研发，目前处于临床1阶段，适用于晚期或转移性实体肿瘤，正在开发与MEK inhibitor的联用，通过阻断 SHP2 and RAS/MAPK信号通路治疗晚期实体瘤。

7. RLY-1971 Relay Therapeutics公司开发的RLY-1971，目前处于临床I期。2020年12月14日，癌症精准疗法研发公司RelayTherapeutics宣布与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）达成了一项全球范围的许可和合作协议，用于开发和商业化SHP2强效抑制剂RLY-1971。基于此项合作，基因泰克将承担RLY-1971的开发，并有可能扩展到多种组合研究中，包括与其在研KRAS G12C抑制剂GDC-6036联合使用。

8. SH3809片 2021年1月27日，圣和药业自主研发的SH3809片获得国家药品监督管理局临床试验许可，拟用于治疗实体瘤患者。此前，已于2020年12月19日，获得美国食品药品监督管理局（FDA）临床试验许可。是一款靶向SHP2。

9. ICP-189 属于北京诺诚健华医药科技有限公司，2020年8月在公司年中报告中披露，处于临床前研究阶段，尚无进度更新，适用于实体瘤。

10. PF-07284892 属于Pfizer Inc. 辉瑞公司。目前停留在临床I期阶段。

11. BT-102 属于成都倍特药业有限公司，临床前阶段，适用于实体瘤。

12. SNG-201 属于北京珅奥基医药科技有限公司，临床前阶段，适用于，实体瘤、黑色素瘤、结肠肿瘤等。