Trop2靶点管线全梳理，国内首款Trop2 ADC上市在即

TACSTD

摩熵医药（原药融云）

2021/06/03

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2021年5月12日，CDE 官网显示，云顶药业（云顶新耀子公司）递交 Trop2 ADC（抗体药物偶联物antibody-drug conjugate）产品注射用戈沙妥组单抗上市申请并拟纳入优先审评，用于既往接受过至少 2 种疗法的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。5月13日，CDE受理了上海诗健生物科技有限公司/东曜药业有限公司重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物的临床申请，受理号CXSL2101069。Trop2靶点受到国内外药企的充分关注，已有多家企业积极布局中。

一、什么是Trop2

TROP2属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃肠肿瘤相关抗原（GA733-1）、表面标志物1（M1S1）。TROP2在多种恶性肿瘤中过表达，是一种与恶性肿瘤发生、侵袭和转移有关的癌基因。

TROP2是与肿瘤密切相关的基因。它主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。TROP2也可以与Wnt信号级联中的β-连环蛋白相互作用，因而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。

二、TROP2与肿瘤的关系

研究发现，与正常组织相比，TROP2在各种人类上皮癌中表达更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。Trop2的过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。此外，在乳腺癌等几种癌症中，Trop2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。例如，在浸润性导管癌乳腺癌患者中，Trop2 mRNA表达的增加是生存期较差和淋巴结转移的强预测因子，而Kaplan-Meier生存曲线还显示，Trop2表达高的乳腺癌患者生存期明显较短。

三、Trop2靶点研发管线

由于TROP2在多种实体肿瘤中高表达的特性，目前它已成为研究人员开发ADC抗体的新靶点。ADC抗体已被视为对付癌症的新利器，由于其具有精准治疗的特性，被誉为“生物导弹”。目前全球仅上市了一款靶向TROP2的单抗ADC抗体sacituzumab govitecan（戈沙妥组单抗），原研厂商为美国 Immunomedics 公司（已被吉利德收购），2019 年云顶新耀通过与 Immunomedics 达成一项 8.35 亿美元的合作，获得了该药物在大中华区等国家和地区的权益。

全球TROP2靶点管线一览

数据来源：药融云全球研发数据库

从药融云全球研发数据库监测到全球共有21条TROP2研发管线，14条研发管线处于相对活跃的状态（无后续进展报道等inactive状态的管线未纳入图表）。14条研发管线中，我们看到了多个国产药企的身影，如云顶新耀、科伦药业、百奥泰、杭州多禧生物、上海复旦张江、诗健生物、启德医药科技等，这也说明国产药企研发实力在不断加强，fast follow的模式越加成熟。

1. sacituzumab govitecan（戈沙妥组单抗）

sacituzumab govitecan（戈沙妥组单抗）是一款 First in class 抗 Trop2 抗体药物偶联物（ADC），是 Immunomedics 公司的核心产品，吉利德在 2020 年 9 月以 210 亿美元大手笔收购 Immunomedics 获得了该产品，将其带上行业内热议的风口浪尖。该药于2020年4月22日获得美国FDA批准上市，商品名为Trodelvy®，用于转移性三阴乳腺癌的治疗。在顶级期刊NEJM上发表的一项III期临床研究中，抗体偶联药物Sacituzumab Govitecan（SG），让复发或难治性三阴乳腺癌患者的中位无进展生存期达到了5.6个月，相比传统疗法的1.7个月足足提高了两倍多。

值得一提的是， 2019年4月，云顶新耀通过与Immunomedics公司达成独家许可协议，获得了sacituzumab govitecan在大中华区、韩国及一些东南亚国家和地区的开发、注册和商业化权益，涉及金额高达8.35亿美元。目前该药在中国已经提交了上市申请，预计能在今年Q4之前获批，对国内三阴乳腺癌患者来说是个很好的消息。

2. datopotamab deruxtecan

datopotamab deruxtecan是阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共制药（Daiichi Sankyo）旗下TROP2靶向ADC抗体药物，在转移性非小细胞肺癌和三阴乳腺癌治疗中展现出不俗潜力。

2.1针对转移性非小细胞肺癌

2021年1月，阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共制药（Daiichi Sankyo）在由国际肺癌研究协会主办的2020年第21届世界肺癌大会（WCLC）线上会议上公布了datopotamab deruxtecan的TROPION-PanTumor01 I期试验新数据。数据显示，该药在治疗晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者方面取得了令人鼓舞的结果，显示出良好的临床活性。

在名为TROPION-PanTumor01的1期临床试验中，总计159名晚期或转移性NSCLC患者接受了不同剂量的datopotamab deruxtecan (4 mg/kg, 6 mg/kg或8 mg/kg）的治疗。这些患者曾经接受过3种以上的前期治疗，包括含铂化疗（94%）或免疫疗法（84%）。在中位随访时间为7.4个月时，由独立审评委员会确定的客观缓解率（ORR）在21%~25%之间，疾病控制率在67%~80%之间，中位无进展生存期在4.3个月和8.2个月之间。

Datopotamab deruxtecan（第一三共/阿斯利康）全球最高研发阶段处于III期临床研究阶段，被开发用于治疗经治的转移性非小细胞肺癌。

2.2针对三阴乳腺癌

在21例接受datopotamab deruxtecan [6 mg / kg（n = 19）或8 mg / kg（n = 2）]治疗的可评估患者中，通过盲态独立中心评估的初步客观缓解率（ORR）为43％。截止2021年1月8日的数据表明，已观察到5个患者已确认得到完全或部分缓解（CR / PR），还有4个患者正在等待确认CR / PR，疾病控制率达到95％。

除去sacituzumab govitecan（戈沙妥组单抗）在国内开展临床外，目前国内尚有 2 个 Trop2 ADC 抗体项目临床试验正在开展，分别来自科伦博泰（科伦药业子公司）和多禧生物。其中科伦博泰进展最快，已经进入 2 期临床；杭州多禧生物联手君实，也已启动 1 期临床。百奥泰于2021年3月4日发公告终止Trop2抗体偶联药物项目BAT8003（1期临床）的临床开发，该项目花费已达6056.5万元。此外，上海复旦张江的FDA018-ADC于2021年 4 月 21 日申报临床；上海诗健生物科技有限公司/东曜药业有限公司重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物于2021年5月13日IND申请获得CDE受理。

通过各药企公司官网披露、药融云中国专利数据库等监测，发现国内还有一些企业在布局Trop2靶点的ADC抗体药物，如启德医药科技的GQ-1003；四川百利药业有限责任公司申请了SN38相关ADC药物专利，一种含SN38的抗体药物偶联物，申请日2020.05.25。相信该靶点赛道将会出现越来越多玩家。