子宫肌瘤新药！同类最佳GnRH受体拮抗剂linzagolix欧盟申请上市

子宫肌瘤新药欧盟

生物谷

2020/11/27

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近日，ObsEva SA宣布，已向欧洲药品管理局（EMA）提交了Yselty（linzagolix 100mg和200mg）的营销授权申请（MAA），该药用于治疗与子宫肌瘤相关的月经过多（Heavy Menstrual Bleeding，HMB）。ObsEva计划在2021年下半年向美国FDA提交Yselty的新药申请（NDA）。

Yselty的活性药物成分linzagolix（前称OBE2109）是一种新型、口服、每日一次的GnRH受体拮抗剂，具有潜在同类最佳的（best-in-class）特征。目前，linzagolix处于后期临床开发阶段，用于治疗与子宫肌瘤相关的月经过多（HMB）和子宫内膜异位症相关疼痛。ObsEva于2015年末从Kissei获得了linzagolix的许可，并获得了该产品的全球（不包括亚洲）商业化权利。

如果获得批准，Yselty将成为在治疗子宫肌瘤具有灵活剂量方案的唯一一种GnRH拮抗剂：（1）每日一次100mg剂量，适用于有禁忌症或倾向于避免使用激素加回疗法（add-back therapy，ABT）的女性患者；（2）每日一次200mg联合ABT，适用于长期使用（超过6个月）；（3）每日一次200mg短期使用，适用于需要快速减少纤维瘤体积时。

Yselty治疗子宫肌瘤的3期临床项目包括2项关键临床试验（PRIMROSE 1和PRIMROSE 2）。这些研究均已达到了成功标准：低剂量和高剂量linzagolix联用和不联用ABT均能够有效治疗与子宫肌瘤相关的HMB，并且具有可接受的受益-风险。

linzagolix化学结构式（图片来源：probechem.cn）

PRIMROSE 1试验在美国开展，共入组了574例子宫肌瘤女性患者；PRIMROSE 2试验在欧洲和美国开展，共入组了535例子宫肌瘤女性患者。在这2项临床试验中，患者均被给予100mg或200mg剂量linzagolix（联用和不联用激素ABT）或安慰剂。2项试验的主要终点是治疗第24周HMB的减少；应答者被定义为：使用碱性血红素进行测量，月经失血量（MBL）≤80mL且MBL较基线减少≥50%的患者。次要终点包括闭经、MBL减少的时间、血红蛋白（Hb）、疼痛和生活质量（QoL）。安全终点包括骨密度（BMD）和不良事件（AE）。研究期间不提供钙/维生素D。在基线检查、24周、52周和76周（治疗后6个月评估）通过双能X射线吸收仪（DEXA）扫描测量骨密度。

结果显示，2项试验均成功达到了主要终点：与安慰剂相比，所有剂量组HMB在统计学上和临床上都有显著的降低。研究发现linzagolix有明确的疗效-剂量-反应，在接受200mg联合ABT的女性中观察到最高的主要终点应答率。在次要终点（闭经、MBL减少的时间、贫血患者血红蛋白水平、疼痛、生活质量）方面，所有剂量都有显著改善。仅200mg剂量组的子宫和肌瘤体积迅速而显著地减少。

在PRIMROSE 1试验中，200mg+ABT组的应答率为75.5%（p＜0.001）、100mg（无ABT）组的应答率为56.4%（p=0.003），安慰剂组为35.0%。总体安全状况符合预期，最常见的不良事件（发生在5%以上的患者中）是头痛和潮热。与BMD较基线的平均百分比变化很小，这与任何GnRH拮抗剂疗法一致。

在PRIMROSE 2试验中，200mg+ABT组的应答率为93.9%（p＜0.001）、100mg（无ABT）组的应答率为56.7%（p＜0.001），安慰剂组为29.4%。总体安全状况符合预期，最常见的不良事件（发生在5%以上的患者中）是头痛和潮热。与BMD较基线的平均百分比变化很小，这与先前的临床试验一致。52周结果表明，持续服用linzagolix治疗可持续有效地降低HMB，200mg+ABT组和100mg（无ABT）组的应答率分别为91.6%和53.2%。此外，与第24周相比，第52周BMD观察到微小增量变化。

原文出处：ObsEva SA Submits Marketing Authorization application to the European Medicines Agency for YSELTY® (linzagolix) for the Treatment of Women with Uterine Fibroids