文〡科志康
对于任何一家公司来说，收到FDA的警告信都是一个劫难，也是一个被动改善质量合规现状的警钟，一年内收到两封警告信可谓祸不单行。 非常不幸，美国仿制药厂KVK-Tech就在分别在今年2月和10月收到FDA对其生产控制问题发出的警告信。
今年2月份发出的警告信针对的是该企业在Terry Drive的工厂，在2019年4月9日至16日的检查中，FDA检查员发现3项违规。
1、违反21 CFR 211.165 (e)：未能建立和记录其试验方法的准确性、敏感性、特异性和再现性。
FDA检查员发现该工厂在对其盐酸芬特明胶囊（一种减肥药）进行杂质测试时，未正确整合共洗脱峰，未检测出超标结果（OOS）。这个问题其实在2016年就发现过，当时该工厂的一份偏差报告中记录“分析人员用XX方法积分，报告的杂质水平可能无法反映药物中的真实浓度”。在2016年5月24日进行培训，教育分析人员在药物杂质分析过程中正确地整合和测量共洗脱峰。然而在2016年12月，药厂分析人员进行XX积分以计算盐酸芬特明胶囊某批次稳定性杂质试验的峰面积，如果进行了正确整合，则该批次的测试结果将超过杂质规范限值。这批产品一直在市场上销售，直到2017年6月20日XX稳定性杂质测试失败。检查中，观察到多次未正确整合紧密共洗脱峰。
2、违反21 CFR 211.192：未彻底调查任何批次或其成分的无法解释的差异或故障，无论该批次是否已分发。
药厂在灌装过程中发现5 mg/5 mL哌醋甲酯口服液某批次有异物颗粒，但只是过滤掉外来颗粒，目视检查后就放行了。未对微粒的来源和性质及其对药品质量的影响进行充分调查。FDA要求召回该批产品。
3、违反21 CFR 211.68 (b)：未对计算机或相关系统实施适当的控制，以确保只有授权人员才能更改主生产、控制记录或其他记录。
FDA强烈建议该药厂聘请一名合格的顾问协助进行补救。a）全面调查数据记录和报告中不准确的程度；b）对观察到的故障对药物质量的潜在影响的当前风险评估；c）管理策略，包括纠正和预防措施计划的细节。 今年2月4日至3月13日，FDA检查了这家企业在Campus Drive的工厂，发现3项违规，导致了10月份的警告信。
1、违反21 CFR 211.67 (b)：未建立并遵守适当的书面设备清洁和维护程序。
该工厂进行多种固体口服剂型药品的包装操作，但没有按照清洁验证标准操作程序的要求，验证用于清洁非专用包装设备（如药片计数器）的流程，可能会导致交叉污染。
2、违反21 CFR 211.188：记录每批药品的生产和控制情况的批生产和控制记录不完整。
在包装一批盐酸羟基嗪片的过程中，尽管批记录中记录了一个（空气压力表的）合格值，但FDA检查员观察到空气压力表读数超出了压盖机的可接受范围。此外，在盐酸异丙嗪片的批记录中，员工未记录包装设备的实际气压读数。
3、记录真实性问题：来样日志中记录2019年9月24日晚上10:50收到盐酸奥昔布宁片的清洁验证样品。
根据日志，该样品的色谱分析在9月24日下午5:50左右完成，即在收到样品前5小时完成。查阅大楼门禁卡读卡器记录显示，当天晚上10点50分左右，登记样品的分析员不在大楼内。分析员对这个问题给出了相互矛盾的解释，最终承认在日志中输入了不正确的信息。 KVK-Tech目前应FDA要求停产整顿。因为在两个生产场地都出现了类似的CGMP违规行为，FDA认为这说明公司管理层对药品生产监督和控制不充分，应立即开展全面评估，以确保生产系统、工艺和产品符合FDA要求，并强烈建议该公司聘请一名符合21 CFR 211.34*要求的CGMP顾问，协助对该公司的CGMP合规性进行全面审计，评估纠正措施和预防措施的完成情况和有效性。 * 就药品的制造、加工、包装或储存提供咨询服务的顾问应具有足够的教育、培训和经验。保存说明顾问姓名、地址和资格，以及他们提供的服务类型的记录。
质量合规专家观点：
可以看出，FDA意识到目前市场对建立“成熟质量体系”的生产企业缺少认可和奖励，直白点说就是质量管理的好不代表生产企业能因此挣到钱，这样容易出现“劣币驱逐良币”的现象，所以监管部门需要担负起为消费者把关的作用，通过使用和整合监管工具，如药品抽样检验、对生产设施进行定期检查、公开警告、召回等，确保为患者提供安全、有效和优质的药物。 从这两封发给美国仿制药企业的警告信来看，FDA对本国企业的监管也是一视同仁，非常细致和严格。生产企业必须从源头抓起，建立好质量管理体系，同时建立质量合规保障机制，如从公司或董事会层面聘请独立、专业的第三方，不断提升自身质量体系的水平和能力，将质量合规风险降到最低。
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