数款PD-1/PD-L1可皮下注射疗效不输静脉注射

PD-1/PD-L1 抗肿瘤

CPhI制药在线

2020/08/21

2212

作者 | 叶枫红

免疫治疗，特别是PD-1/PD-L1抗体近年来已成为抗肿瘤治疗热点中的热点，目前已上市的PD-1/PD-L1抗体已被批准用于治疗多种肿瘤，但全部都是静脉注射给药，也就是打点滴的方式给药。静脉使用免疫药物存在很多临床风险，可能会导致体温迅速下降、血液中的电解质失衡，更有可能形成血栓等。因此静脉注射必须在医疗机构专业护士的帮助下接受治疗。患者需要每次去医院输液，这样一来总要花费大量时间且不方便。为了缩短治疗时间、节省医疗保健资源、方便患者且让患者更容易接受，于是产生了皮下注射（SV）PD-1/PD-L1单抗。今天我们就盘点下目前全球出现的数款皮下注射型PD-1/PD-L1免疫药物。

一、PF-06801591

PF-06801591是由辉瑞开发的一款皮下注射PD-1单抗。去年JAMA Oncology发表了PF-06801591皮下注射与静脉注射的对照研究文章，发现皮下注射不影响PF-06801591的治疗效果，也未发生严重的皮肤毒性。

这是一项I期、开放标签、多中心、剂量递增的研究。在2016年3月8日至2018年3月5日期间，来自4个美国医疗中心的40例18岁以上局部晚期或转移性实体瘤患者被纳入研究。每3周静脉注射0.5、1、3或10mg/kg PF-06801591，或每4周皮下注射300mg。在每个剂量水平有2至4名患者登记使用后开始增加剂量，同时每个队列中额外参加更多患者以进行进一步评估。

在该I期剂量递增试验中，25例患者接受静脉注射剂量递增的PF-06801591(0.5、1、3或10mg/kg)， 15例患者则为皮下注射，剂量递增。未观察到剂量相关毒性作用。静脉注射组有4例(16%)和皮下注射组的1例(6.7%)发生3级或以上治疗相关不良事件。

10例(40%)静脉治疗组和3例(20%)皮下治疗组的患者发生免疫相关不良事件。在静脉注射剂量增加过程中未观察到相应的剂量相关不良事件，皮下注射时未发生严重的皮肤毒性作用。5例患者接受PF-06801591静脉注射，2例患者接受皮下注射，总体客观有效率为18.4%。皮下注射组的总生存期中位数为10.7个月，静脉给药组的总生存期中位数未测及。

结果表明，PF-06801591每4周1次皮下注射较每3周1次静脉注射在多种肿瘤类型中均显示出了抗肿瘤活性，并且耐受性良好，未发现严重的皮肤毒性作用。PF-06801591的每月1次皮下注射给药可以提高患者依从性，有望成为静脉注射的替代方案。

二、KN035

KN-035是由重组抗PD-L1人源化单域抗体与Fc区域组成的融合蛋白，与其它同类药物相比，由于KN-035分子量小、活性高、对肿瘤组织的穿透性强、稳定好、免疫原性低、毒性小等特点，在临床前阶段的研究中显示了极好的肿瘤抑制效果，同时KN-035采用皮下注射的给药方式，在临床使用中更为便捷。KN-035最初由苏州康宁杰瑞生物科技（Alphamab）开发，后由苏州康宁杰瑞生物科技和四川思路迪药业（3D Medicines）共同研发。

在2020 ASCO年会上，公布了KN035单药在高微卫星不稳定性(MSI-H)肿瘤/错配修复功能缺陷(dMMR)晚期实体瘤的临床试验数据。

该研究是探索KN035治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的一项关键临床试验，采用单臂开放标签设计，研究主要终点为独立审评委员会评价的确认客观缓解率（ORR)。结直肠癌（CRC）和胃癌(GC)的MSI-H状态采用中心实验室确认，其他肿瘤的MSI-H/dMMR状态采用当地实验室评估结果。

研究结果：

发布的试验数据截止到2019年12月17日。中国25个中心招募103例MSI-H / dMMR晚期癌症患者。

主要疗效人群（PEPi）包括39例既往至少接受过含氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康方案治疗的晚期CRC和11例既往至少接受过一线标准治疗的晚期GC，中位随访时间为7.5个月。总体人群包括65例CRC（24例先前接受过氟尿嘧啶和奥沙利铂或伊立替康治疗），18例胃癌和20例其他瘤种，中位随访时间为6.7个月。

主要亮点包括：

PEPi人群中经确认的客观缓解率为30％（95％CI：17.9％，44.6％），80%的缓解率在数据截止时仍在持续。

先前接受氟尿嘧啶和奥沙利铂或伊立替康治疗的CRC患者中为54.2％（95％CI：32.8％，74.4％）。

总体人群经确认的客观缓解率为34.0％（95％CI：24.9％，44.0％），85.7%的缓解在数据截止时仍在持续。

PEPi和总体人群的中位无进展生存期均为6.6个月。两个人群中位总体生存均未达到。14例患者（13.6％）发生3-4级与治疗相关的不良事件（TRAE）。没有5级TRAE、肺炎或结肠炎的报道。9例患者发生了局部注射部位反应，均为1级或2级。

结果表明，KN035在复治的晚期MSI-H/dMMR癌症患者中显示了持久的抗肿瘤活性和可控的安全性。

三、IMMH-010

4月13日，红日药业在ClinicalTrials.gov上登记启动其PD-L1药物艾姆地芬（IMMH-010 ）治疗晚期恶性实体瘤的I期临床试验。该研究由广东省人民医院吴一龙教授担任主要研究者，计划入组96例恶性实体瘤患者,评估艾姆地芬60、120、240、360mg治疗恶性实体瘤的安全性和耐受性，确定艾姆地芬的最大耐受剂量和II期推荐剂量，同时评估食物对晚期实体瘤患者的药代动力学影响。

皮下注射方式的出现，将大大提高患者给药的便捷性、安全性，提高患者依从性，改善患者生活质量，甚至可形成门诊式肿瘤治疗常规。在目前免疫为主导的肿瘤治疗大趋势下，药物使用的优化，可能带来肿瘤治疗的一次变革，也是未来实现肿瘤长期管理的重要希望。

参考来源：

1.Johnson ML, Braiteh F, Grilley-Olson JE, et al. Assessment of Subcutaneous vs Intravenous Administration of Anti-PD-1 Antibody PF-06801591 in Patients With Advanced Solid Tumors: A Phase 1 Dose-Escalation Trial. JAMA Oncol 2019.

2.Envafolimab (KN035) in advanced tumors with mismatch-repair deficiency. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 3021).

3.https://clinicaltrials.gov/A Study of IMMH-010 in Patients With Advanced Malignant Solid Tumors.