2020年7月20日，再鼎医药和Deciphera Pharmaceuticals宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理瑞普替尼（ripretinib）的新药上市申请，用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种或更多种激酶抑制剂治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。
图1. 图片来源于网络
瑞普替尼（ripretinib）近期已在美国、加拿大和澳大利亚获批上市。基于美国FDA的批准以及INVICTUS研究卓越的临床数据，此次在中国早于预期的新药上市申请受理时间都凸显了瑞普替尼的潜力。中国每年有超过30,000名新诊断的GIST患者，存在着巨大的未满足临床需求，瑞普替尼将有望改变国内GIST患者的治疗现状。
在2020版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中瑞普替尼（ripretinib）被推荐用于三线治疗失败后的转移性GIST，为Ⅰ类证据的Ⅰ级推荐，是该指南中唯一作为Ⅰ级推荐的四线治疗方案，填补了我国晚期GIST四线标准治疗的空白。本次推荐是基于Ⅲ期随机对照临床研究INVICTUS中瑞普替尼相比于安慰剂的无进展生存期（PFS）改善结果。此前，同样基于该结果，瑞普替尼已写入最新的2020版《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》，并成为NCCN指南唯一推荐的GIST首选四线方案，为晚期GIST患者四线治疗带来了标准治疗选择。
INVICTUS是一项在既往接受≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究。患者按2∶1随机分配接受瑞普替尼或安慰剂治疗。主要终点为独立评估委员会（BICR）评估的PFS。
主要终点分析显示，与安慰剂相比，接受瑞普替尼治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了85%，中位PFS为6.3个月，而安慰剂组仅1.0个月（HR=0.15，P<0.0001；图2）。所有评估过的亚组中均可观察到这一PFS获益。总生存期（OS）的改善也具有临床意义，与安慰剂相比，接受Ripretinib治疗的患者死亡风险降低了64%，中位OS为15.1个月，而安慰剂组为6.6个月（HR=0.36，名义P=0.0004）。
基于该结果，2020年5月，美国FDA批准瑞普替尼作为晚期GIST患者四线或以上治疗。
与此同时，NCCN指南也将瑞普替尼作为晚期GIST唯一推荐的首选四线方案。
图2. 瑞普替尼对比安慰剂降低85%的疾病进展或死亡风险
关于瑞普替尼
瑞普替尼是一类全新的、具有独特的双重作用机制的TKI，可以同时抑制开关口袋和活化环开，临床前研究显示其对不同基因突变类型GIST细胞系均有高效抑制作用。在所有实体瘤中，胃肠间质瘤是最早引领靶向治疗的肿瘤类型。近年来，目前，针对晚期GIST治疗，先后获批了一线伊马替尼、二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼，三线治疗耐药后再无标准治疗可用。GIST的预后相对较好，患者的生存期可能很长，很多患者在三线治疗失败后，一般状态依然良好，但却不得不面临无药可治的无奈现实。
此前，业界曾对阿泊替尼寄予厚望，但VOYAGER Ⅲ期研究的失败再次提醒阿泊替尼作为窄谱TKI，不适合把全体耐药人群作为治疗目标。直到最近，FDA才批准瑞普替尼用于晚期GIST的四线治疗，GIST史上迎来了首个四线治疗药物。此次，获批意义重大，因为瑞普替尼不仅为晚期GIST患者带来了四线治疗机会，而且从INVICTUS研究数据来看，瑞普替尼四线治疗潜力可能优于既往二三线治疗药物。
2019 年6月，Deciphera 与再鼎医药宣布达成独家授权协议，再鼎医药获得 Ripretinib 在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）的开发和商业化权利。Deciphera Pharmaceuticals正在开发瑞普替尼用于治疗KIT和/或PDGFRα驱动的癌症，包括胃肠道间质瘤（GIST）、全身性肥大细胞增多症（SM）及其它癌症，以下为各类适应症研究进展：
数据来源：健数科技全球研发数据库
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