MorphoSys和Incyte近日联合宣布，欧洲药品管理局（EMA）已受理tafasitamab（MOR208）的营销授权申请（MAA），该MAA寻求批准tafasitamab联合来那度胺，用于治疗不适合自体干细胞移植（ASCT）的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者，包括源于低级别淋巴瘤的DLBCL。
EMA已确认MAA的完整性，并已启动正式审查程序。在美国监管方面，tafasitamab联合来那度胺治疗r/r DLBCL的生物制品许可申请（BLA）正在接受FDA的优先审查，目标行动日期为2020年8月30日。在2017年，FDA已授予tafasitamab联合来那度胺治疗r/r DLBCL的突破性药物资格（BTD）。
tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，CD19是多种B细胞恶性肿瘤的一个明确生物标志物。目前，tafasitamab正处于临床开发，用于治疗多种B细胞恶性肿瘤。2010年，MorphoSys从Xencor公司授权获得了tafasitamab在全球范围内独家开发和商业化权利。
今年1月，MorphoSys与Incyte签订一项价值20亿美元的全球合作及许可协议，进一步开发和商业化tafasitamab。根据协议，Incyte将支付一笔7.5亿美元预付款，并向MorphoSys投资1.5亿美元购买其美国存托股票。根据特定的开发、监管、商业化里程碑的实现情况，MorphoSys还将有资格获得高达11亿美元的里程碑付款。
如果获得批准，Incyte将拥有市场营销授权，并在美国以外（包括欧洲）拥有tafasitamab的独家商业化权利。
B细胞各发育阶段CD19表达及tafasitamab作用机制
tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化Fc增强单克隆抗体，其Fc结构域进行了修饰（包含2个氨基酸取代S239D和I332E），通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa的亲和力，显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP），从而改善肿瘤细胞杀伤的关键机制。临床前模型研究中，tafasitamab已被证实通过结合CD19可诱导癌细胞直接凋亡。
目前，tafasitamab正被开发用于2种B细胞恶性肿瘤，包括DLBCL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。在全球范围内，DLBCL是成人中最常见类型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有病例的40%，该病是一种侵袭性疾病，影响免疫系统的B细胞，30-40%的患者对初始治疗无应答或之后复发，对有效的治疗方法存在着显著未满足的医疗需求。CLL则是成人中最常见的白血病类型。
tafasitamab治疗B细胞恶性肿瘤——DLBCL展现强劲疗效
在美国和欧盟，BLA和MAA均基于来自tafasitamab联合来那度胺治疗r/r DLBCL患者的L-MIND研究的初步分析结果以及评估来那度胺单药治疗r/r DLBCL患者疗效结果的回顾性观察性研究Re-MIND中匹配对照队列的结果。
——L-MIND：是一项单臂、开放标签II期研究，正在评估tafasitamab联合来那度胺治疗既往已接受至少一种但不超过3种疗法（包括一种抗CD20靶向疗法，如利妥昔单抗）、没有资格接受大剂量化疗（HDC）和随后的自体干细胞移植（ASCT）的R/R DLBCL患者。
2019年5月，L-MIND研究达到了主要终点：tafasitamab+来那度胺治疗的总缓解率（ORR）为60%、完全缓解率（CR）为43%；中位随访17.3个月时，中位无进展生存期（PFS）为12.1个月；缓解具有持久性，中位缓解持续时间（DOR）为21.7个月。中位随访19.6个月时，中位总生存期（OS）尚未达到（95%CI:18.3个月-NR），12个月生存率为73.3%。
——Re-MIND：是一项针对现实世界数据的观察性、回顾性研究，旨在分离tafasitamab在与来那度胺联合用药方案中的贡献，并证明联合治疗的效果。研究比较了r/r DLBCL患者接受来那度胺单药治疗的真实世界应答数据和在L-MIND研究中tafasitamab与来那度胺联合治疗r/r DLBCL患者疗效结果。该研究收集了美国和欧洲现实世界中接受来那度胺单药治疗的490例不符合移植资格的R/R DLBCL患者数据，其中76例与L-MIND研究中76例患者在重要基线特征方面具有1:1的匹配。
分析显示，研究达到了主要终点：与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法具有临床优势。具体数据为：与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法在主要终点ORR方面具有统计学上的显著优越性（ORR：67.1% vs 34.2%，p＜0.0001），在所有次要终点方面也观察到一致的优越性，包括：完全缓解率（CR：39.5% vs 11.8%，p＜0.0001）、总生存期（中位OS：未达到 vs 9.3个月，p＜0.0008）。
“CAR-T杀手”：tafasitamab将向已上市2款CD19 CAR-T疗法发起挑战
有分析师指出，tafasitamab上市后，将直接挑战市面上治疗R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T疗法——诺华Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T疗法与常规小分子或生物疗法不同，这是一种活的T细胞治疗产品。Kymriah和Yescarta治疗流程均需分离患者T细胞，并在体外进行基因修饰使T细胞表达一种旨在靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR），之后将修饰后的T细胞回输患者体内，寻找表达CD19的癌细胞，发挥治疗作用。
疗效方面，tafasitamab与Kymriah和Yescarta具有可比性。用药方面，Kymriah和Yescarta均需针对每例患者单独制备，需要耗费一定时间，tafasitamab则是一种工业化生产的即用型单抗，随取随用。治疗成本方面，Kymriah和Yescarta均定价数十万美元，而tafasitamab可以控制的非常低。有分析师将tafasitamab比喻为“CAR-T细胞疗法杀手”，该药如果成功上市，势必将对Kymriah和Yescarta带来巨大的冲击。
原文出处：MorphoSys and Incyte Announce the Validation of the European Marketing Authorizationapplication for Tafasitamab
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