Rhythm Inc.是一家旨在开发和商业化治疗罕见的遗传性肥胖症疗法的临床阶段的生物制药公司。2020年5月13日，Rhythm Inc.公司宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已接受Setmelanotide的新药申请（NDA），该药作为一款first-in-class的寡肽类黑素皮质素-4受体（melanocortin-4 receptor，MC4R）激动剂，能够用于治疗opiomelanocortin (POMC)缺乏性肥胖症和leptin receptor (LEPR)缺乏性肥胖症。FDA批准了NDA的优先审查，并指定了《处方药使用者付费法案》（PDUFA）的目标日期为2020年11月27日。目前，FDA已经表示不计划将咨询委员会会议作为NDA审查的一部分。

“FDA接受了我们的NDA优先审查，这对我们治疗严重饥饿感导致的肥胖症和早发性严重肥胖症（患有罕见遗传性肥胖症的个体而造成的饥饿）来说是一个重要的里程碑。” Rhythm Inc.的首席医学博士Murray Stewart说道。“我们感谢该机构在这充满挑战的时期表现出的灵活性和奉献精神，使我们能够在当前传染病大流行的情况下继续取得进展并开展富有成效的对话。我们期待在整个审查过程中密切合作，将setmelanotide（如果获得批准）带给患者。

”对可能在治疗、预防或诊断严重疾病的安全性或有效性方面有重大改进的候选药物给予优先审查指定，在优先审查中，FDA将在6个月内对申请采取行动，而在标准审查中是10个月。FDA此前授予setmelanotide治疗瘦素-黑素皮质素通路中MC4受体上游基因缺陷相关肥胖（包括POMC缺乏性肥胖、LEPR缺乏性肥胖、BBS和Alström综合征）的突破性疗法资格认定。

遗传性肥胖的发病机理（图片来源：Nature）

1、关于POMC和LEPR缺乏肥胖症POMC和LEPR缺乏肥胖症是极少见的遗传疾病。

Rhythm估计，在美国大约有100至500例POMC缺乏症肥胖症患者，在美国大约有500至2,000例患LEPR缺乏症肥胖症的患者。两种肥胖症的作用机制都跟瘦素有关。瘦素是由肥胖基因编码、白色脂肪细胞分泌的一种分子量为16000的蛋白。研究表明瘦素具有广泛的生物学效应，瘦素进入血液循环后，游离或与特异性运输蛋白结合，通过血脑屏障与下丘脑的长型瘦素受体结合，通过双向激活激酶（JAK）或信号传导和转录激活蛋白（STAT）途径进行信号传导，影响神经肽 Y（NPY） 等多种神经内分泌激素分泌，引起食欲降低及机体能量消耗增加从而减轻体重。瘦素还可作用于中枢神经系统，增加交感神经活性，导致外周去甲肾上腺素的释放增加，激动脂肪细胞膜上的β3肾上腺素能受体，使大量的储存能量转变为热能释放，从而达到能量消耗，降低体脂的目的。

POMC是ACTH(Adrenoeortictopic hprmone)、β-与γ-促脂素(liportopins)、α-与β-和γ-MSH(melanocyte-stimulating hormone)及β-内啡肽(endorphin)等激素的前体，由瘦素刺激下丘脑神经元细胞合成，这些激素可通过MC3R和MC4R调节食物消耗及能量代谢。POMC缺乏症肥胖症是由POMC或PCSK1基因变异引起的一种疾病，除内分泌异常外，有时还可能导致严重的肥胖早年发生，并且饥饿难以满足，有时还会出现肾上腺皮质功能不全、红头发和浅色皮肤。瘦素由Ob基因编码调控，分泌入血后于LEPR结合，人类LEPR基因于1995年被定位克隆，位于染色体1p31，其编码产物LEPR主要分布在下丘脑，与脂肪组织分泌的瘦素结合，通过JAK/STAT信号转导途径调节体内脂肪贮存、能量代谢。

大多数患有POMC或LEPR缺乏症的肥胖症患者在生命的头几个月中体重经历了指数级的增加，并且在整个生命过程中持续快速增长。饮食，运动或其他生活方式的改变或现有的治疗干预措施都无法减轻其体重的增加。

2、关于setmelanotide

Setmelanotide是一种强有效的MC4激动剂，用以治疗MC4途径基因缺陷导致的肥胖。MC4是人体内调节能量消耗、维持稳态、影响食欲的关键途径。人们发现MC4受体的基因突变会导致发病年龄早、症状严重的肥胖，MC4途径中其他环节的基因缺陷也会导致类似症状，MC4在体内调节过程中发挥着重要的作用。Rhythm目前正在开发setmelanotide作为靶向疗法，以恢复受损的MC4R途径的功能，并以此减少患有罕见遗传性肥胖症的患者的饥饿感和体重。当前，不存在用于治疗这些病症的药物疗法。FDA和EMA均已批准setmelanotide用于POMC和LEPR缺乏肥胖症的孤儿药身份。Rhythm预计将在2020年第二季度向EMA提交setmelanotide的营销许可申请（MAA），以治疗患有POMC缺乏症肥胖症或LEPR缺乏症肥胖症的人。

Setmelanotide有潜力解决多种MC4R通路障碍（图片来源于网络）

3、关于Rhythm Inc.Rhythm Inc.

是一家旨在开发和商业化治疗罕见的遗传性肥胖症疗法的临床阶段的生物制药公司。2019年8月，该公司宣布了其MC4R激动剂setmelanotide在POMC缺乏性肥胖症或LEPR缺乏性肥胖症患者关键三期临床试验的阳性结果，并于2020年3月完成了首次向FDA提交滚动新药申请（rolling NDA）。Rhythm公司也在评估setmelanotide减少饥饿感和减轻体重的关键3期临床试验，该试验的数据预计将在2020年第四季度或2021年第一季度获得。

来源：

https://www.biospace.com/article/releases/rhythm-pharmaceuticals-announces-fda-acceptance-of-new-drug-application-for-setmelanotide-for-the-treatment-of-pomc-and-lepr-deficiency-obesities/

[1]戚宇琪,郭杰,郭晓霞. 基于POMC/AgRP神经元探讨瘦素调节食欲的作用机制[J]. 医学综述,2019,25(23):4646-4651.

[2]石慧林. 肥胖易感性无创检测试剂盒(LEPR等基因)[P]. 上海：CN103710423A,2014-04-09.