近期，FIERCE Biotech发布了2023年全球药企研发投入TOP10榜单，分别是默沙东（Merck & Co.）、强生公司（Johnson & Johnson）、罗氏公司（Roche）、诺华公司（Novartis）、阿斯利康（AstraZeneca）、辉瑞公司（Pfizer）、礼来公司（Eli Lilly）、百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）、艾伯维（AbbVie）、赛诺菲（Sanofi）。与2022年相比，上榜的药企名单并未发生变化，变化的只是排名顺序。在位居榜首近10年后，罗氏公司（Roche）终于从年度研发投入榜首的位置上跌落，默沙东（Merck & Co.）以超过300亿美元的巨额研发投入首次登上榜首。2023年上充满变化和调整的一年，COVID-19从制药行业前沿逐渐消失，而新型减肥药GLP-1类受体激动剂走上舞台中央。连年占据研发投入榜首位置的罗氏公司（Roche）在这一年被默沙东（Merck & Co.）和强生公司（Johnson & Johnson）反超，仅位居第三。

近日，在美国化学会（ACS）2024春季会议的“首次公开（First-time disclosures）”环节中，六家生物医药公司首次披露了他们正在研发中的抗肿瘤小分子药物的化学结构和初期临床试验数据。这些潜在的新药针对的靶点包括免疫检查点蛋白和多个与癌症进展密切相关的关键酶，这些靶点由于多种原因难于靶向。这六款小分子的结构设计和作用机制上呈现出创新性，也展现了业界在攻克难于靶向蛋白靶点时的多种解决方案。1. 候选药物：ORIC-533；研发机构：Oric Pharmaceuticals；靶点：CD73；疾病领域：多发性骨髓瘤；2. 候选药物：NX-1607；研发机构：Nurix Therapeutics；靶点：CBL-B（Casitas B细胞淋巴瘤蛋白B）；疾病领域：癌症；3. 候选药物：SGR-1505；研发机构：Schrödinger；靶点：MALT1；疾病领域：B细胞淋巴瘤。

2024年第一季度已经接近尾声。回顾第一季度中国创新药领域的动态，授权合作无疑给人留下了深刻的印象。据不完全统计，截至3月28日，中国公司于第一季度在创新药领域达成了十多项不同类型的授权合作（统计范围不包含技术/平台类授权合作、纯商业化推广类授权合作）。梳理这些合作，我们发现有以下特点：从合作类型来看，license-out合作（指中国公司产品授权给国际企业）数量最多，有8项，占到了约53%；从合作金额来看，在已披露金额的合作中，有7项合作的总金额超过了5亿美元；从合作的药物类型来看，这些药物包括了新型小分子、单抗、抗体偶联药物（ADC）、RNAi疗法、放射性配体药物、疫苗等；从合作药物的研发阶段来看，这些药物中，62.5%的药物处于临床试验阶段，25%处于临床前研究阶段。

环肽的另一个潜在优势表现在它们的药代动力学上。具体来说，其稳定性和亲水性/亲脂性平衡、细胞穿透性等方面独特的性质，使得环肽成为口服多肽药物开发方面的重点。目前已经上市的口服多肽中，包括Cyclosporine A, Voclosporin和desmopressin等环肽。环肽之所以具有口服递送的潜质，主要在于它的生物稳定性较高，可以抵抗外切酶的降解作用。环肽在不同的极性环境中可以采取不同的空间结构，帮助环肽在穿越细胞膜的过程中，在细胞膜极性头部（polar headgroup）和非极性尾部（unpolar tail）中，采取不同的结构和排列方向，有利于环肽分子穿越消化道上皮细胞而进入系统循环，相对于直链肽，其口服生物利用度显著增加。

我国在TYK2赛道上跑得最快的是高光制药研发的高选择性双靶点TYK2/JAK1抑制剂TLL-018，2023年11月高光制药宣布TLL-018项目类风关适应症Ⅲ期临床试验完成首例患者入组，且在2023年EULAR上报告了与托法替布在活动性类风湿关节炎病人中头对头比较的II期临床中期分析结果，TLL-018的三个剂量组ACR50应答率分别为48.0%、65.4%和72.0%，高于托法替布的41.7%。在托法替布治疗时疗效不佳的病人中，中剂量TLL-018仍然有很好的疗效。TLL-018有望满足这类病人未被满足的临床需求。2023年12月17日，诺诚健华披露其自免药物管线ICP-332在中重度AD成年患者中进行的Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照研究中取得了积极的临床试验结果，堪称是中国自免药物研发迈出的一大步。它是全球AD适应症进度最快的TYK-2抑制剂，也是副作用最小的JAK药物，更是现阶段临床数据最佳的AD药物。此外，诺诚健华还有一款TYK2变构抑制剂管线ICP-488，适应症为银屑病，目前处于Ⅰ期临床。

基于IQVIA艾昆纬肿瘤动态信息数据库(Oncology Dynamics™，OD)2023年底最新数据，2023下半年中国PD-(L)1市场报告正式出炉。数据显示，2023下半年肿瘤治疗免疫类药物PD-(L)1市场的患者使用占比持续增长，同比2022年下半年，增长率为16.9%；环比2023年上半年，增长率为1.2%，较2023上半年增速有所减缓，患者使用占比稳定。截至2023年底，目前的17款已上市的PD-(L)1类产品，其中有11款PD-1、6款PD-L1，涉及超过10个瘤种和相关的泛瘤种。从IQVIA艾昆纬Oncology Dynamics™监测的12个城市市场表现来看，一线城市较二线城市，其PD-(L)1使用占比相对略高。从产品目前的市场患者份额来看，和2023上半年相仿，2023下半年国产品牌仍占主导，总计占据PD-(L)1市场80%的患者份额。

中美科技博弈进入白热化阶段，美国国会的一纸《生物安全法案》犹如晴天霹雳，明确限制联邦政府与药明康德等外资生物技术公司的合作。此举凸显了美国政府对生物科技安全的深切忧虑，以及对中国科技力量崛起的防范与制衡。与此同时，药明康德遭到美国生物技术创新组织BIO的“除名”，这一转变折射出中美生物科技合作关系的微妙变动，亦揭示了双方在生物科技领域的竞争态势日益严峻。对此，药明康德方面回应称，该法案所依据的指控具有误导性，断言亦不准确，公司始终恪守国际法规与商业道德，致力于为客户提供卓越的生物医药研发服务。

分子胶的小分子量及其调控蛋白质间相互作用（PPI）的能力，以及更易于成药的特性使其成为近年来产业界密切关注的新型治疗模式。近日，《自然》子刊Nature Biotechnology针对分子胶降解剂在产业界的开发现状发布了报道，药明康德的内容团队将依据该报道以及公开资料，向读者展示分子胶领域的最新产业动态。分子胶是一类单价小分子（

市场研究机构数据显示，2020年全球GLP-1类药物市场规模约131亿美元，主要由诺和诺德和礼来占领，两家公司合计占比95%左右，也让礼来和诺和诺德登上了全球前二大市值药企，两者市值分别为7189.2亿美元、5493.95亿美元。未来长效GLP-1类药物市场规模将快速扩增，预计2025年全球GLP-1类药物市场规模将增至282亿美元，2030年增至407亿美元。然而GLP-1类药物并非完美无缺，目前存在一定的局限性，比如需要长期服药，停药会发生反弹；另外，GLP-1类药物在减重过程中，除了能让患者失去脂肪，还会失去肌肉。俨然GLP-1类药物的竞争逐渐趋向白热化，在GLP-1之后，有哪些新的减重靶点值得关注？礼来近20亿美金大手笔押注的减重新靶点ActRII在闪闪发光。

英伟达投资的纳斯达克上市公司Recursion，其商业模式也是国内AI制药公司的缩影，简单概括为2个方面：其一是融资进行产品管线的自主研发（AI Biotech），二是与药企合作，提供AI药物辅助开发平台，加速药物研发流程（AI Saas）；另外，还有一种则是企业通过AI辅助，根据药企客户要求更快、更好的交付先导化合物，后续交给客户开发（AI CRO）。从三种商业模式来看，AI Saas目前全球较为知名的公司是Schrodinger薛定谔，薛定谔当前的业务支柱是软件产品服务，长远来看公司很难通过这类型服务做大，而其药物发现业务则能够为其提供更远大的未来；AI CRO层面，目前国内创业公司并不少，但以目前国内CRO内卷程度，短期内口碑的打造和客户的获取，势必仍然需要至少一到两个推进临床的AI分子数据来为自己正名，不然AI CRO这个概念红利最终还是会由已上市的CRO收割。可以说，大部分AI制药创业公司的终局仍然是AI Biotech，才能最终做大做强。