在美国和欧洲，CAR-T产品的定价大约在30-40万美元的范畴；。 中国的商业化CAR-T治疗价格约为100万-120万人民币（约为13万-16万美元），相当于美国价格的50%；。 中国CAR-T持续降价。

在过去一年里，生成式人工智能领域在算力基础设施、新一代大语言模型、多模态生成等方面取得了重大突破。以英伟达、AMD为代表的头部科技公司提供了强大的算力支持，GPT-4等新一代大语言模型展现出更长的上下文窗口和更强的涌现能力，而SORA、Stable Diffusion等多模态模型更是实现了跨模态创作和转换的新飞跃。随着技术的不断进步和生态系统的日益完善，生成式人工智能正在为各行各业带来变革性影响，并将开启人机协作的新时代。

新药研发的挑战包括高成本、长开发周期和低成功率。一项对10家制药公司的10种抗癌新药进行的评估显示，开发抗癌新药的中位时间为7.3年（5.8-15.2年），中位成本为6.480亿美元（1.573-19.5亿美元）。基于商业考虑，中国的许多生物制药公司选择了风险较小、开发速度较快的“me-too”或“fast-follow”药物。这种策略在一定程度上直接导致了靶点的重复和适应症的重叠。图2A和2B显示了中国和美国制药企业开发的十大靶点和肿瘤靶点的分布情况。在肿瘤治疗中，数量最多的药物类型包括CD19和PD-1/PD-L1的单克隆抗体以及靶向EGFR或HER2的靶向药物。根据十大靶点集中率，中国的药物靶点更倾向于关注流行靶点。在所有治疗靶点中，中国批准的靶点比例高于美国和世界其他国家。值得注意的是，全球药物开发的新靶点中，70%在中国没有进入临床阶段的产品（图2C）。这表明中国的药物开发仍然侧重于已被充分验证的靶点，对新靶点的探索需要改进。一个主要原因与经济因素有关：开发成熟靶点的产品可能涉及较少的风险，技术要求可能相对较低。此外，种族、流行病学和适应症也影响着靶点分布。例如，在中国前10大癌症中，胃癌、肝癌、食

近年来，免疫疗法在肿瘤治疗领域大放异彩，成为了当前肿瘤治疗领域的重要基石。免疫疗法不仅可以有效治疗多种肿瘤，还能预防肿瘤复发和转移。抑制免疫检查点（ICI）是癌症免疫治疗中最具吸引力的方向，而 CTLA-4 则是 ICI 的重要免疫靶点之一。CTLA-4 在细胞周期调节、T 细胞增殖调节和细胞因子产生中起重要作用，通常在受过刺激的 T 细胞上表达。尽管已有靶向CTLA-4的单克隆抗体获批，但人们仍然在寻找增强其疗效的策略，其中就可以越来越频繁地看见纳米抗体（Nanobody）的被制药公司和投资人提及。纳米抗体是来源于驼类的重抗体链的可变结构域，这些小巧独特抗体完全没有轻链，因而相比于传统抗体具有独特的优势，例如具有很小的分子量，与靶标结合特异性高，对温度、pH和酶的抗性，穿透肿瘤组织的能力更强、更低的毒性等。这些特性使纳米抗体有望成为克服单克隆抗体免疫治疗缺点的理想方法。本文综述了CTLA-4的结构和功能、纳米体活性的结构、机制和递送方法，然后阐述了利用纳米抗体的优势和挑战，作者还着重介绍了基于纳米抗体的 anti-CTLA-4 免疫治疗方法的新进展。

2024年3月28日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队受邀在Cell上发表了评述文章Challenges and opportunities in oncology drug development and clinical research in China，该文深入剖析了中国在抗肿瘤药物研发和临床研究方面所面临的挑战与机遇，通过这一专题评述，研究团队希望能够让世界更关注中国肿瘤临床研究的发展和贡献，也直面存在的问题挑战以及如何解决提高，进一步促进中国抗肿瘤新药研发与临床研究的健康发展，为全球癌症患者带来更多的希望与机遇。国内新药开发仍存在靶点同质化的问题。众所周知，新药研发存在高成本、长周期和低成功率等问题。许多本土生物制药公司会因投入产出的考量，选择开发较少风险的成熟靶点或者更快速的仿制药，导致国内药物研发面临靶点重复和适应范围重叠的问题（图2）。临床医生和基础科学家之间的有效沟通和合作仍然不足，中国开发的抗肿瘤药物大多来自于企业，来自院校和学术界的贡献相对较小，企业主导的临床研究对生物标志物或科学问题的探索也有限。中国的医生培养体系中，缺乏经过系统培训、同时精通临床和基础研究的医学科学家。此外，国内

近期，FIERCE Biotech发布了2023年全球药企研发投入TOP10榜单，分别是默沙东（Merck & Co.）、强生公司（Johnson & Johnson）、罗氏公司（Roche）、诺华公司（Novartis）、阿斯利康（AstraZeneca）、辉瑞公司（Pfizer）、礼来公司（Eli Lilly）、百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）、艾伯维（AbbVie）、赛诺菲（Sanofi）。与2022年相比，上榜的药企名单并未发生变化，变化的只是排名顺序。在位居榜首近10年后，罗氏公司（Roche）终于从年度研发投入榜首的位置上跌落，默沙东（Merck & Co.）以超过300亿美元的巨额研发投入首次登上榜首。2023年上充满变化和调整的一年，COVID-19从制药行业前沿逐渐消失，而新型减肥药GLP-1类受体激动剂走上舞台中央。连年占据研发投入榜首位置的罗氏公司（Roche）在这一年被默沙东（Merck & Co.）和强生公司（Johnson & Johnson）反超，仅位居第三。

近日，在美国化学会（ACS）2024春季会议的“首次公开（First-time disclosures）”环节中，六家生物医药公司首次披露了他们正在研发中的抗肿瘤小分子药物的化学结构和初期临床试验数据。这些潜在的新药针对的靶点包括免疫检查点蛋白和多个与癌症进展密切相关的关键酶，这些靶点由于多种原因难于靶向。这六款小分子的结构设计和作用机制上呈现出创新性，也展现了业界在攻克难于靶向蛋白靶点时的多种解决方案。1. 候选药物：ORIC-533；研发机构：Oric Pharmaceuticals；靶点：CD73；疾病领域：多发性骨髓瘤；2. 候选药物：NX-1607；研发机构：Nurix Therapeutics；靶点：CBL-B（Casitas B细胞淋巴瘤蛋白B）；疾病领域：癌症；3. 候选药物：SGR-1505；研发机构：Schrödinger；靶点：MALT1；疾病领域：B细胞淋巴瘤。

2024年第一季度已经接近尾声。回顾第一季度中国创新药领域的动态，授权合作无疑给人留下了深刻的印象。据不完全统计，截至3月28日，中国公司于第一季度在创新药领域达成了十多项不同类型的授权合作（统计范围不包含技术/平台类授权合作、纯商业化推广类授权合作）。梳理这些合作，我们发现有以下特点：从合作类型来看，license-out合作（指中国公司产品授权给国际企业）数量最多，有8项，占到了约53%；从合作金额来看，在已披露金额的合作中，有7项合作的总金额超过了5亿美元；从合作的药物类型来看，这些药物包括了新型小分子、单抗、抗体偶联药物（ADC）、RNAi疗法、放射性配体药物、疫苗等；从合作药物的研发阶段来看，这些药物中，62.5%的药物处于临床试验阶段，25%处于临床前研究阶段。

环肽的另一个潜在优势表现在它们的药代动力学上。具体来说，其稳定性和亲水性/亲脂性平衡、细胞穿透性等方面独特的性质，使得环肽成为口服多肽药物开发方面的重点。目前已经上市的口服多肽中，包括Cyclosporine A, Voclosporin和desmopressin等环肽。环肽之所以具有口服递送的潜质，主要在于它的生物稳定性较高，可以抵抗外切酶的降解作用。环肽在不同的极性环境中可以采取不同的空间结构，帮助环肽在穿越细胞膜的过程中，在细胞膜极性头部（polar headgroup）和非极性尾部（unpolar tail）中，采取不同的结构和排列方向，有利于环肽分子穿越消化道上皮细胞而进入系统循环，相对于直链肽，其口服生物利用度显著增加。

我国在TYK2赛道上跑得最快的是高光制药研发的高选择性双靶点TYK2/JAK1抑制剂TLL-018，2023年11月高光制药宣布TLL-018项目类风关适应症Ⅲ期临床试验完成首例患者入组，且在2023年EULAR上报告了与托法替布在活动性类风湿关节炎病人中头对头比较的II期临床中期分析结果，TLL-018的三个剂量组ACR50应答率分别为48.0%、65.4%和72.0%，高于托法替布的41.7%。在托法替布治疗时疗效不佳的病人中，中剂量TLL-018仍然有很好的疗效。TLL-018有望满足这类病人未被满足的临床需求。2023年12月17日，诺诚健华披露其自免药物管线ICP-332在中重度AD成年患者中进行的Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照研究中取得了积极的临床试验结果，堪称是中国自免药物研发迈出的一大步。它是全球AD适应症进度最快的TYK-2抑制剂，也是副作用最小的JAK药物，更是现阶段临床数据最佳的AD药物。此外，诺诚健华还有一款TYK2变构抑制剂管线ICP-488，适应症为银屑病，目前处于Ⅰ期临床。