勃林格殷格翰制剂配方决策树，助力药物开发

研究背景

在新分子实体（NME）的开发过程中，通常会观察到高失败率，这主要是由于缺乏理想的物理化学和生物药剂学特性、不可接受的毒性以及临床前和临床研究的疗效差，所有这些都导致了药物开发成本的增加。药物开发难度是逐步加大的，也就是说对于新药开发企业即使在付出大量的资源的情况下，竹篮打水一场空的概率是加大的。制药行业面临着削减成本和简化开发的巨大压力。研发药物的性质是不断变化的且处理难度越来越大，最明显的特点是药物的水溶性在不断的降低，对于药物吸收和发挥疗效的挑战在不断加强。这些情况的转变和发生，也直接影响这药物研发企业的研发思路和模式。

药物可开发性的提出，表明了医药企业对一种化合物开发成为符合特定和明确标准的药物潜力的更全面的评估。这是企业内部资源整合的表现，同时也表明了企业更加重视企业内部的协作以及切实可行的评估候选化合物，避免了花费了大量的钱却因为药物某一特性而遗憾收场。通过增加可开发性筛选，架起发现和开发之间联系的桥梁，药物可开发性评估了包括药物物理化学和生物药剂学特性，为药代动力学（PK）、疗效和毒性研究开发合适的配方，选择合适的物理形式（盐、多晶型等），以及为I期临床研究开发配方。

通过在候选化合物筛选阶段进行足够的临床前研究以评估每种分子开发所涉及的风险优化候选化合物选择。找到药物分子的特点，开发难点以及弱点，及时做出决策，并选择有针对性的开发策略，不仅有助于简化疗效-毒理学评估，而且有助于构建可开发性筛选，使药理学有效、毒性最小、可开发的候选药物能够进入临床并最终推向市场。

在勃林格殷格翰内部，基于这些科学界的最佳实践和他们自己公司的经验，将提出一个共识驱动的决策树或战略。第一项将审查选择NCE或活性药物（API）所需的决策和数据，这些药物的性质允许未来的开发活动在临床前开发早期以最佳配方向前推进。药物可开发性评估是基于药物的溶解度和预估人体剂量以及药物的剂量数（DN；即（剂量/250mL）/溶解度））来进行操作的，通过体外的研究参数去预测药物体内的吸收情况。通常还会考虑了其他参数，如药物的渗透率、生物利用度和溶出速率等。

决策树解度与实际操作

拥有使用体内动物模型预测新化学实体体内性能的能力，这是国际医药巨头共同追求的目标，当然，勃林格殷格翰也有基于内部数据所“种植”的决策树。此决策树不再依赖药物的动物制剂体内生物利用度的数据，重点强调了化合物的溶解度在药物体内吸收的影响。在决策树中，混合2h后的动力学溶解度被视为生物相关溶解度，而没有确定热力学溶解度（平衡溶解度，和化合物检测时间没有关系）。

在很多其他决策树，包括BCS分类系统所采用的溶解度都热力学溶解度，而勃林格殷格翰内部决策树采用2h动力学溶解度这样和其他决策树的可比较性就没法实现，但是在药物发现阶段或者药物开发早期，动力学溶解度可以大大降低对于API的需求量；DN是根据估计的人体剂量计算的。在Ⅰ期的研究中，给予更高的剂量，需要用这些剂量计算DN，以评估这类研究是否需要EF。DN的阈值基于先前化合物的经验，而不是由DN和绝对/相对生物利用度的相关性来确定。需要对此阈值进行内部验证。

图1.勃林格殷格翰决策树2

从决策树可以看到，有三种不同的配方方案（A、B和C）。配方方案A用于固有DN（水中DN）<10的化合物。属于方案A项下化合物可以拟定常规制剂开发，如普通片剂、胶囊剂、溶液剂或者混悬液等，预计不会出现生物利用度问题；固有DN>10的化合物可分为两类。固有DN>10和在FaSSIF<10中DN的化合物归于方案B，在水中和FaSSIF中DN>10的化合物被认为方案C可以有针对的提高化合物的体内吸收。

为了提高对胃肠道溶出度的预测，广泛推广了包含胆汁酸等增溶剂的生物相关溶出介质的概念，用于评估难溶性药物的药物开发性和制剂性能。这些包括禁食状态模拟肠液(FaSSIF)、进食状态模拟肠液(FeSSIF)、禁食状态模拟胃液(FaSGF)和几种进食状态模拟胃液(FeSSGF)。由于较大的液体体积和较大的增溶潜力，难溶性药物在进食状态下通常具有较大的口服吸收。因此，如果可以在禁食期间完全吸收，就可以消除与溶解性相关的食物影响。因此，在预测吸收程度 (AUC) 时，使用禁食状态下肠道溶解度的估计值特别重要，因为为了方便患者，通常希望能够在有或没有食物的情况下给药，并且获得等效的药代动力学和治疗反应。在勃林格殷格翰的决策树中，除了评估药物在水中的溶解度，也呼应了上述对于生物介质的重视，即决策树中一个重要指标-药物在FaSSIF中溶解度的检测。

在方案B化合物的情况下，进行更复杂的制剂开发；除了常规制剂之外，还开发了几种含有表面活性剂或有机酸的改良的常规制剂。利用生物相关溶出和体内研究来选择Ⅰ期研究的最佳制剂。最复杂的方案是方案C。与其他两种类型类似，正在开发含有无定形固体分散体或纳米晶API的非常规配方。

案例分享

在勃林格殷格翰的决策树方案B中，在药物溶解度依赖于pH并且药物在溶解过程中有结晶或沉淀的趋势的情况下，为了提高药物体内的吸收可以在药物处方中添加有机酸，有机酸可以改变固体制剂的微环境pH，进而形成酸性pH微环境。有机酸作为微环境酸碱度调节剂，有助于调节药物释放。

对于表现出胃pH依赖性药物吸收的药物，微环境的酸化和制剂的快速崩解可以帮助实现药物的完全释放。利用酒石酸提供酸性微环境，并克服Xa因子抑制剂药物BMS-561389的胃pH相互作用。该药物是一种弱碱盐酸盐，具有非常低的固有溶解度和两个碱性pKa值（2.2和7.4）。它表现出pH依赖性溶解度，在较低pH下溶解度更高。虽然该药物在正常胃pH条件下似乎被很好地吸收，当速释片剂与H2受体拮抗剂共同给药时，在狗中观察到血浆AUC和Cmax的显著降低。作者假设，在这些情况下，口服生物有效性的降低是由于游离碱的沉淀，其表现出缓慢的溶出速率（图2）。作者能够通过在制剂中添加16.7%的酒石酸来克服该化合物的这种胃pH相互作用，这在狗模型中得到了验证（图3）。

图2显示胃pH相互作用的弱碱性化合物的口服药物吸收的机制途径

（a）在正常酸性胃pH条件下的药物吸收。（b）在升高的胃pH条件下的药物吸收。在胃pH升高时，药物以游离碱形式沉淀会导致药物溶出减慢。

图3 BMS-561389 100-mg片剂犬给药后药时曲线3

总结

在“拜尔制剂配方决策树，助力新药开发”一文中，我们介绍了拜尔公司内部有关制剂开发决策苏。这篇文章延续上文，接着述说国际医药巨头勃林格殷格翰在早期药物开发中内部制剂开发决策树。在文中的开篇，我们介绍了药物可开发性这一概念和其作用，而且这个概念不仅仅停留在概念阶段，已经是所得各大医药巨头的共识。当然，与拜尔决策树相比，勃林格殷格翰决策树相对比较简单，个人觉得更加合适药物开发的更早期，去指导早期药物开发动物处方的设计。因为确实相对简单和节省原料。

在首次人体试验（FIH）研究中，在选择新的化学实体（NCE）时，仅从体外和/或计算机工具无法很好地预测药物及其制剂的体内行为。需要尽早确定风险、挑战和策略，以准备在动物毒理学研究和FIH临床试验中提供足够临床前暴露的制剂，这是IMI资助的OrBiTo项目的重要组成部分。这个项目众多医药巨头参与其中，贡献着力量和智慧。希望以此小文，可洞悉些许智慧之闪耀！

奈何作者所识之浅薄，全文行文如有不妥之处，还请谅解！如觉得不错，还请帮忙转发一下！

在最后，感谢“药物研发客”提供的一些文字资料！

参考文献

1.诺华：“特种部队”评估新药项目可开发性

2.In vivo models and decision trees for formulation development in early drug development: A review of current practices and recommendations for biopharmaceutical development

3.Formulation of solid dosage forms to overcome gastric pH interaction of the factor Xa inhibitor, BMS-561389

4.Impact of excipient interactions on drug bioavailability from solid dosage forms

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