KarXT最新消息丨BMS创新机制精神分裂症药物，或将打破半世纪僵局

2023年底，老牌跨国巨头百时美施贵宝（BMS）以高达140亿美元的大手笔收购专攻神经疾病的Karuna Therapeutics公司，却只为一款精神分裂药物（KarXT）的新闻，引发行业高度关注。近期，百时美施贵宝宣布，已完成对 Karuna Therapeutics 的收购，此举将进一步强化BMS在神经科学疾病领域的布局。（推荐阅读：Karuna：精神分裂症新药KarXT三期临床大获成功，预估销售峰值达$20亿）

Karuna公司是一家致力于开发针对具有潜在致残性和致命性精神疾病和神经疾病新型疗法的生物制药公司，随着收购完成，Karuna Therapeutics 已停止在纳斯达克全球精选市场上交易，成为百时美施贵宝的全资子公司。

Karuna公司的核心管线是一款用于治疗精神分裂症的药物KarXT（xanomeline-trospium）。除了KarXT，还有多款在研药物，如KAR-2618（治疗情绪和焦虑症）、KAR-201、KAR-301、KAR-401、KAR-501等。

Karuna公司研发管线及进度查询（部分）

图片来源：药融云全球药物研发数据库

KarXT创新机制疗法长期试验结果积极，获批在望！

药融云数据库显示，2023年11月，美国FDA受理KarXT（xanomeline-trospium）治疗成人精神分裂症的新药上市申请（NDA），用于治疗成人精神分裂症，PDUFA目标日期定于2024年9月26日。

该新药上市申请的递交获得了评估KarXT用于治疗精神分裂症的EMERGENT研究的有效性和长期安全性数据的支持，EMERGENT系列研究包括三项已完成的、对比安慰剂的EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3研究，这三项研究均取得阳性的有效性和安全性结果，以及评估KarXT长期安全性的EMERGENT-4和EMERGENT-5研究。

KarXT在EMERGENT-3临床试验中的主要终点结果

2024年3月，BMS发布KarXT治疗精神分裂症3期临床EMERGENT-4的中期数据，结果显示患者在为期52周的试验中所有疗效指标均显著改善。EMERGENT-4和EMERGENT-5是3期、非住院、52周的开放标签临床研究，评估KarXT用于成年精神分裂症受试者的安全性、耐受性和疗效。同年初，CDE公示Karuna公司申请的1类新药KarXT胶囊获得临床试验默示许可，用于开发治疗阿尔茨海默病相关精神行为症状。

而早在2021年11月，再鼎医药与Karuna签署独家许可协议，负责KarXT在大中华区（含中国大陆、港澳台）的开发、生产和商业化。2023年6月，再鼎医药在中国完成KarXT用于急性精神分裂症成年患者的3期桥接注册研究UNITE-1首例患者入组与给药。UNITE-1是3期桥接注册研究，旨在评估KarXT的有效性和安全性。

KarXT全球临床试验信息查询

图片来源：药融云全球临床试验数据库

KarXT的上市前景备受瞩目，若获批准，将成为半个世纪以来首款采用新机制治疗精神分裂症的药物，即首例不依赖直接阻断多巴胺受体的抗精神分裂症药物。

关于KarXT及其作用机制

KarXT（xanomeline-trospium）是一款创新的口服药物，专门设计用于治疗精神分裂症和其他相关精神疾病。其作用机制独特，聚焦于调节中枢神经系统中的毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChRs），特别是M1和M4亚型，以此间接影响多巴胺神经传递，从而改善精神分裂症的各种症状。

1.目标受体：M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体

KarXT主要针对M1和M4这两种特定的mAChR亚型。M1和M4受体在大脑中分布广泛，特别是在与精神分裂症症状密切相关的区域，如前额叶、纹状体、海马体等。它们在认知、情绪调节、学习记忆、运动控制等方面发挥重要作用。

2.M1/M4受体激活与多巴胺平衡

激活M1和M4受体可以间接调整多巴胺神经传递。在精神分裂症中，多巴胺系统的失调被认为是导致阳性症状（如幻觉、妄想）、阴性症状（如情感平淡、社交退缩）和认知缺陷的关键因素。M1和M4受体的激活可以通过以下方式影响多巴胺平衡：

•减少过度兴奋的多巴胺信号：M1受体在某些多巴胺能神经元上表达，其激活可以抑制这些神经元的放电，从而降低过高的多巴胺水平，有助于控制阳性症状。

•改善前额叶功能：M1受体在前额叶皮层广泛分布，其激活有助于增强前额叶的执行功能，这对改善认知和阴性症状至关重要。

•调节谷氨酸能神经传递：M4受体在基底节和皮层广泛表达，其激活可以调节谷氨酸释放，间接影响多巴胺能神经元的活动。谷氨酸和多巴胺系统的交互作用对于维持正常认知和情绪功能至关重要。

3.成分协同作用：xanomeline与trospium chloride

KarXT由两种有效成分组成：

•Xanomeline（呫诺美林）：这是一种选择性M1/M4 mAChR激动剂，直接激活这些受体以实现上述神经调节效应。

•Trospium chloride（曲司氯铵）：这是一种外周毒蕈碱受体拮抗剂，主要阻断外周神经系统的M2和M3 mAChR，而不影响中枢神经系统。这样可以减少xanomeline可能引起的外周副作用，如口干、便秘、视力模糊等，提高药物的耐受性和安全性。

4.新型治疗策略：非多巴胺受体直接阻断

与传统的抗精神病药物（如典型和非典型抗精神病药）主要通过直接阻断多巴胺D2受体来控制症状不同，KarXT通过激活M1/M4 mAChR，以更间接的方式调整多巴胺系统，从而避免了直接阻断多巴胺受体可能导致的副作用，如运动障碍、代谢紊乱等。这种新颖的作用机制为精神分裂症治疗提供了潜在的新策略。

综上所述，KarXT通过靶向M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体，通过间接调节多巴胺神经传递，旨在改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状，同时通过成分协同作用减少外周副作用。其非多巴胺受体直接阻断的治疗策略为精神分裂症患者提供了新的治疗选择。

关于精神分裂症及其治疗

精神分裂症是一种慢性、严重和使人衰弱的精神疾病。精神分裂症可分为三类：阳性症状（幻觉和妄想）、阴性症状（难以享受生活和远离他人）和认知障碍（记忆力、注意力和决策能力缺陷）。阳性症状属于典型症状，比较容易为人所知， 阴性症状患者的存在往往被大众忽视，错失治疗的机会。

目前，全世界约有2100万人患有精神分裂症。2022年，中国精神分裂症患病人数达到约824.9万例，从2017年到2022年复合年增长率为1.5%；预计2025年患病人数将达到860.4万例，到2030年患病人数将达到918.2万例，其复合年增长率为1.3%。

抗精神病药物治疗是精神分裂症首选的治疗措施。20世纪50年代，抗精神病药物的问世是精神分裂症治疗领域的一个里程碑事件，氯丙嗪（chlorpromazine）作为第一个抗精神病药物，给精神病患者带来了曙光。

目前精神分裂症的治疗，主要是依靠直接作用于多巴胺受体或血清素受体的药物，主要药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、哌罗匹隆等。然而，这些疗法对20-33%的患者无效，或仅能获得症状上的轻微改善或出现不可接受的副作用。因此，精神分裂症患者迫切需要具有新机制的新疗法。

结语

药融云数据库显示，除精神分裂症外，KarXT还在开发用于治疗其他精神和神经系统疾病的适应症，包括阿尔茨海默病。精神分裂症是困扰很多人的疾病，如若获批，KarTX全新的作用机制将打破50多年来的僵局，开创抗精分药物的新门类，惠及全球2100万患者。

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